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¿Registro de potenciales evocados motores (MEP) en respuesta a la estimulación transcraneal de corriente directa (tDCS)?

¿Registro de potenciales evocados motores (MEP) en respuesta a la estimulación transcraneal de corriente directa (tDCS)?

Las amplitudes de los potenciales evocados motores (MEP) a menudo se registran como una medida de (cambio en) la excitabilidad cortical, después de administrar alguna forma de estimulación cerebral no invasiva (NIBS). En un escenario típico, la estimulación magnética (TMS) se utiliza para enviar pulsos a la corteza motora, y los MEP se registran, p. Ej. el dedo índice.

Nunca me ha quedado claro por qué los MEP no pueden registrarse también en respuesta a otras formas de NIBS que también modulan la excitabilidad cortical, sobre todo la estimulación eléctrica (tDCS). Este artículo parece afirmar esto axiomáticamente, sin realmente dar una razón:

Comparado con tDCS, TMS proporciona una mejor resolución espacial; cuando se utiliza sobre la corteza motora, también permite la cuantificación de los potenciales evocados motores (MEP), una medida de la excitabilidad del sistema motor, que tDCS no lo hace.

¿Alguna idea de por qué los eurodiputados no son también impulsados ​​por tDCS?


En comparación con TMS, que suele ser breve y de alta intensidad, los protocolos de estimulación tDCS son bastante débiles y de larga duración. Este protocolo no provoca eurodiputados por sí solo, porque necesita un estímulo más fuerte.

En algunos estudios (véanse las referencias a continuación), se ha demostrado que tDCS modula los MEP, pero se prueba utilizando TMS para obtener el MEP y comparando los MEP evocados con y sin tDCS.

La idea mecanicista es que tDCS está modulando los umbrales neuronales, pero aún necesitas algún tipo de "patada" para evocar realmente un MEP.


Nitsche, M. A. y Paulus, W. (2000). Cambios de excitabilidad inducidos en la corteza motora humana por una estimulación de corriente directa transcraneal débil. La Revista de fisiología, 527 (3), 633-639.

Nitsche, M. A. y Paulus, W. (2001). Elevaciones sostenidas de la excitabilidad inducidas por la estimulación de la corteza motora de CC transcraneal en humanos. Neurología, 57 (10), 1899-1901.

Nitsche, M. A., Fricke, K., Henschke, U., Schlitterlau, A., Liebetanz, D., Lang, N.,… y Paulus, W. (2003). Modulación farmacológica de los cambios de excitabilidad cortical inducidos por la estimulación transcraneal de corriente directa en humanos. Revista de fisiología, 553 (1), 293-301.


MATERIALES Y MÉTODOS

Colectivo de pacientes

De un total de 25 STN y 3 VIM de 15 pacientes con EP o ET (Tabla 1), se incluyeron mediciones de 89 trayectorias de microelectrodos (ME) (20 anterior 14 medial 21 central 17 lateral 17 posterior) y 63 segmentos DBS activos en el analisis.

Los criterios de exclusión fueron la coexistencia de otras afecciones neurológicas, que posiblemente conduzcan a afección del tracto piramidal, mala salud general y mayor riesgo de aparición de complicaciones durante la cirugía. El estudio cumple con la Declaración de Helsinki (12) y ha sido aprobado por el Comité de Ética local del Hospital Universitario de Düsseldorf (ID del estudio: 2018-13). Se obtuvo el consentimiento informado de cada paciente.

Procedimiento quirúrgico

La resonancia magnética estructural se obtuvo el día anterior a la cirugía. Para asegurar la localización del objetivo, se llevaron a cabo imágenes de fusión MRI / CT, MER y estimulación de prueba. La cirugía se realizó con el paciente dormido en todos menos uno. En aquellos que se sometieron a cirugía dormida, la anestesia se redujo a 200 mg / h de propofol y 0,4 mg / h de remifentanilo si se toleraba (8) durante la estimulación de MER / prueba para aumentar la precisión. La medicación antiparkinsoniana se pausó al menos 12 horas antes de la cirugía, excepto la apomorfina, que se aplicó por vía subcutánea a través de una bomba de medicación y se apagó por la mañana poco antes de la cirugía (13). La apomorfina se aplicó en todos menos dos de los pacientes con EP. Para realizar la focalización adecuada, la cabeza del paciente se insertó en un marco estereotáctico (sistema Leksell, Elekta, Estocolmo, Suecia). Se aplicó anestesia local en los puntos de fijación del marco a la cabeza. Se obtuvo una tomografía computarizada estereotáxica con contraste y se fusionó con una resonancia magnética preoperatoria para planificar la trayectoria desde el cráneo hacia el STN / VIM (software Elements, Brainlab, Munich, Alemania). Se colocaron electrodos en forma de sacacorchos en el hueso temporal izquierdo y derecho y sirvieron como referencia para la estimulación IC (Spec medica GmbH, Italia). Dependiendo de la anatomía individual, se insertaron hasta cinco ME con componentes micro-macro para MER a lo largo de trayectorias paralelas (un electrodo central y cuatro electrodos adicionales anterior, medial, lateral y posterior dentro de un radio de 2 mm desde el central) a través del orificio de trépano . Los MER se obtuvieron en pasos de 1 mm, comenzando 5 mm por encima del punto objetivo calculado y continuando más allá del borde electrofisiológico del objetivo, utilizando un microimpulsor (ISIS MER System, Inomed Medical GmbH, Emmendingen, Alemania). Mientras que el microcomponente de los electrodos registró la actividad celular de múltiples unidades, el macrocomponente, que se encuentra 1,5 mm por encima de la micro punta, se usó para la estimulación de prueba (ancho de pulso 60-90 μseg frecuencia 130 Hz rango de intensidad desde 1 mA hasta 6 mA) . Después de la estimulación de la prueba clínica, se realizaron registros de MEP en el borde dorsal definido electrofisiológicamente del STN o borde ventral del VIM, respectivamente. Posteriormente, se eligió la trayectoria con la actividad MER más prominente y el umbral de efectos secundarios más alto durante la estimulación de prueba para la colocación final de los electrodos DBS. Todos los electrodos DBS comprenden cables segmentados que constan de cuatro niveles de contacto con los niveles de contacto 2 y 3 divididos en tres segmentos, que permiten la estimulación direccional. Se implantaron electrodos DBS con 1,5 mm de longitud de contacto, 0,5 mm de distancia entre contactos y un diámetro de 1,27 mm (Abbott Medical) o 1,3 mm (Boston Scientific) en STN, mientras que la distancia de contacto de los electrodos VIM fue de 1,5 mm (Abbott Medical) . Después de la colocación final de la derivación DBS, las grabaciones MEP se realizaron mediante estimulación a través de los contactos segmentados.

Grabaciones MEP intraoperatorias

Los MEP se provocaron mediante la estimulación de dos fuentes diferentes: 1) microelectrodos, que se insertaron transitoriamente para MER durante la cirugía (ME-MEP), y 2) electrodos DBS, que se implantaron de forma permanente (DBS-MEP). La estimulación siempre se realizó en el borde dorsal del STN o en el borde ventral del VIM, respectivamente. Para asegurar la estimulación a un nivel comparable entre ME-MEP y DBS-MEP, pero también entre sujetos, el sitio de estimulación objetivo se definió en base a MER. Primero, se utilizaron hasta cinco trayectorias ME (anterior, medial, central, lateral y posterior) para MER para definir el borde dorsal del STN o borde ventral de VIM. En este nivel, ME-MEP fueron evocados por estimulaciones sucesivas en todas las trayectorias ME. Luego, se implantó el electrodo DBS permanente con el segundo nivel de contacto colocado en el sitio objetivo definido (borde dorsal de STN o borde ventral de VIM, respectivamente). En este segundo nivel de contacto, DBS-MEP fueron evocados por estimulación sucesiva en los tres segmentos direccionales. De esta forma, podemos asegurar que la estimulación se realizó en el mismo plano. La estimulación, que evoca tanto ME- como DBS MEP, se llevó a cabo con el neuroestimulador ISIS (Inomed Medical GmbH) (Fig. 1). Basado en MER, nos aseguramos de que el nivel de contacto 2 de los electrodos DBS se colocara dentro del STN dorsolateral.

Para las grabaciones MEP, la EMG se obtuvo utilizando el software Neuroexplorer a través de electrodos de aguja (longitud de la aguja de Inomed Medical GmbH = 15 mm, grosor de la aguja = 0,45 mm) de los músculos orbicular de los labios (OO) contralateral y del primer interóseo dorsal (FDI) en el vientre del tendón montaje. La aguja para los registros OO se colocó a 5 mm lateral del ángulo lateral de la boca. Las señales se filtraron por paso de banda dentro del rango de 0,5 a 2000 Hz. La estimulación bipolar se utilizó con el electrodo EEG temporal ipsilateral como ánodo y el macrocomponente del ME o el segmento DBS activo como cátodo, respectivamente. Aplicamos un tren de cinco estímulos con forma de onda cuadrada negativa a 100 μseg de ancho de pulso, 2 mseg de intervalo entre estímulos y 3 Hz de frecuencia entre trenes, comenzando cada tren con una intensidad de 1 mA y aumentando gradualmente hasta que se pudo observar MEP o hasta un máximo. intensidad de estimulación de 10 mA. El umbral de MEP se definió como una respuesta EMG de al menos 50 μV después de un promedio en línea de diez trenes. Si no se pudo evocar ningún MEP hasta una intensidad de estimulación de 10 mA, el umbral de MEP se definió como 11 mA.

Cálculo de proximidad IC

La proximidad de la CI para los microelectrodos y los electrodos DBS se basó en imágenes de fusión individuales de RM preoperatoria / TC posoperatoria. Para abordar la posición IC más probable, utilizamos una plantilla de seguimiento de fibra IC (software Elements).

Microelectrodos

Dado que la lateralidad fue el principal factor que influyó en los umbrales de MEP, se calculó la proximidad entre IC y ME para las tres trayectorias lateral, central y medial a nivel de estimulación. Para calcular la proximidad de IC para las trayectorias medial y lateral, sumamos o restamos la distancia entre las distintas secciones de 2 mm de la distancia a la trayectoria central, respectivamente.

Electrodos DBS

Determinamos la proximidad entre IC y los segmentos activos del segundo nivel de anillo en el electrodo DBS. Se determinó la orientación de los segmentos activos mediante radiografía intraoperatoria. Por la presente, dividimos los segmentos activos en dos grupos: los segmentos que miran hacia la dirección lateral dentro del rango de 90 ° se definieron como orientados lateralmente y los segmentos que miran hacia la dirección medial dentro del rango de 90 ° se definieron como orientados medialmente. Luego medimos la proximidad entre IC y el centro del electrodo DBS en el segundo nivel y sumamos o restamos el radio aproximado del electrodo DBS de 0,65 mm para los segmentos orientados medial o lateralmente, respectivamente.

Por razones técnicas, no pudimos estimular intraoperatoriamente de forma omnidireccional, ya que esto solo fue posible después de la implantación del generador de impulsos. Por lo tanto, incluimos solo los umbrales de MEP de los segmentos de DBS dirigidos lateralmente en la correlación con los umbrales de ME-MEP, ya que IC es lateral con respecto a STN / VIM.

Evaluación clinica

La evaluación clínica posoperatoria se realizó al menos dos meses después de la operación para evitar efectos de aturdimiento. Fue realizado por un especialista experimentado en trastornos del movimiento y DBS, sobre la base de una revisión monopolar detallada, que es un protocolo establecido para la programación de DBS. El especialista en DBS, que realizó la revisión monopolar, estaba cegado a los resultados del MEP intraoperatorio. Por este medio, se realizó una revisión monopolar de cada segmento de DBS direccional, así como la estimulación omnidireccional con un ancho de pulso fijo a 60 μseg y una frecuencia de estimulación a 130 Hz. La intensidad de la estimulación se incrementó gradualmente en pasos de 0,2–0,5 mA hasta 5 mA. La prueba clínica se interrumpió antes a la intensidad de la estimulación, donde se pudieron observar efectos secundarios sostenidos. Los efectos secundarios sostenidos como la contracción muscular involuntaria y la disartria se consideraron capsulares. Para investigar la predictibilidad de los efectos secundarios posoperatorios, los segmentos investigados se clasificaron en causantes de efectos capsulares o no.

Análisis estadístico

Los ME-MEP se registraron en 89 trayectorias, para los músculos OO y FDI tomados juntos. Sin embargo, en algunos casos, los MEP se obtuvieron de OO o FDI y no de ambos simultáneamente, lo que redujo el número de registros de ME-MEP a 78 para OO y a 82 para FDI.

Para la correlación entre el umbral de ME-MEP y la proximidad de IC, tomamos señales de MEP solo de las trayectorias de ME medial, central y lateral, lo que resultó en 38 registros de ME-MEP para OO y 39 para FDI.

En cuanto a la correlación entre DBS-MEP y ME-MEP, utilizamos señales MEP solo de esas trayectorias, que luego fueron elegidas para la colocación final del electrodo DBS. Además, utilizamos señales DBS-MEP solo de los segmentos DBS laterales. En algunos de los pacientes, realizamos grabaciones ME- o DBS-MEP y no ambas, por lo que la correlación ME vs. DBS MEP en esos casos no fue posible. En conjunto, esto resultó en 14 grabaciones de MEP para OO y 17 para FDI.

Aunque se probaron 63 segmentos de DBS, solo incluimos segmentos orientados lateral y medialmente para la correlación entre DBS-MEP y la proximidad de IC. Esto redujo el número de segmentos de DBS a 39 para OO ya 42 para IED en este análisis.

Durante la revisión monopolar, no se pudieron evaluar los efectos secundarios para tres segmentos de DBS debido a la fatiga del paciente. Además, los datos relacionados con OO-MEP en dos pacientes tenían una calidad insuficiente, debido a problemas técnicos. Tomados en conjunto, esto dio como resultado 52 segmentos para OO y 60 segmentos para FDI en el análisis de los umbrales de MEP intraoperatorios y los efectos secundarios capsulares posoperatorios (Información de apoyo, Fig. S2).

El análisis estadístico se realizó utilizando GraphPad Prism y se aplicó la prueba de R. Shapiro-Wilk para probar la normalidad. Para comparar los umbrales de MEP entre trayectorias, utilizamos la prueba de Friedman. Si procede, se utilizó la prueba de Dunn para el análisis post hoc. Los valores de las trayectorias faltantes se completaron con los valores medios de las trayectorias correspondientes. Todas las correlaciones se realizaron con la prueba de Spearman. La dosis de sedación entre la estimulación con electrodos ME y DBS se comparó con la prueba de Wilcoxon.

Se utilizaron ecuaciones de estimación generalizadas (GEE) para estudiar los umbrales de MEP intraoperatorios y la aparición posoperatoria de efectos capsulares. Luego, se calcularon las curvas ROC de los umbrales MEP para los segmentos DBS. Según el análisis de ROC, el umbral de MEP, que podría excluir los efectos secundarios capsulares con al menos un 80% de certeza, se definió como valor de corte.


Firmas neurofisiológicas de la respuesta motora de la mano a la estimulación de corriente continua transcraneal dual en un accidente cerebrovascular subagudo: un estudio de TMS y MEG

La estimulación de corriente continua transcraneal dual (tDCS) a las cortezas motoras primarias bilaterales (M1s) tiene beneficios potenciales en el accidente cerebrovascular crónico, pero sus efectos en el accidente cerebrovascular subagudo, cuando se espera que los efectos conductuales sean mayores, han sido relativamente inexplorados. Aquí, examinamos los efectos neurofisiológicos y los factores que influyen en la capacidad de respuesta de la tDCS dual en los supervivientes de un accidente cerebrovascular subagudo.

Métodos

Realizamos un estudio cruzado aleatorizado y controlado de forma simulada en 18 supervivientes con el primer accidente cerebrovascular isquémico subcortical unilateral 2 a 4 semanas después del inicio del accidente cerebrovascular y 14 controles sanos emparejados. Los participantes tenían tDCS dual real (con un ánodo M1 ipsilesional [derecho para los controles] y un cátodo M1 contralesional [izquierdo para los controles] 2 mA durante 20 minutos) y tDCS dual simulado en días separados, con la mano parética simultánea [izquierda para los controles] ejercicio. Utilizando estimulación magnética transcraneal (TMS) y magnetoencefalografía (MEG), registramos los potenciales evocados motores (MEP), el período silencioso ipsilateral (iSP), la inhibición intracortical de intervalo corto y las oscilaciones corticales relacionadas con el movimiento de los dedos antes e inmediatamente después de la tDCS.

Resultados

Los supervivientes de accidente cerebrovascular tenían una excitabilidad disminuida en M1 ipsilesional con una inhibición transcallosa relativamente excesiva desde el hemisferio contralesional al hemisferio ipsilesional al inicio del estudio en comparación con los controles, según lo cuantificado por la disminución de MEP y el aumento de la duración de la iSP. Dual-tDCS condujo a un aumento de MEP y una disminución de la duración de iSP en M1 ipsilesional. La magnitud del aumento de MEP inducido por tDCS en los supervivientes de accidente cerebrovascular se predijo mediante la relación de inhibición transcallosa contralesional a ipsilesional inicial (iSP). La sincronización basal posterior al movimiento en la actividad de la banda α en M1 ipsilesional disminuyó después del accidente cerebrovascular en comparación con los controles, y su aumento inducido por tDCS se correlacionó con la puntuación de las extremidades superiores en los supervivientes de un accidente cerebrovascular. No se observaron efectos adversos significativos durante o después de la doble tDCS.

Conclusiones

La tDCS dual concurrente con la tarea en el accidente cerebrovascular subagudo puede modular de manera segura y efectiva la excitabilidad M1 bilateral y el desequilibrio inter-hemisférico y también la actividad α relacionada con el movimiento.


MEDIDAS DERIVADAS DEL SINGLE PULSE TMS

Los siguientes parámetros emplean pulso único de TMS y miden los diferentes aspectos de la excitabilidad cortical. Estas medidas son: (a) Umbral motor (MT: Intensidad mínima de estimulación para generar un potencial evocado motor pequeño [MEP], Figura 1) (b) Amplitud MEP a una intensidad de estimulación dada y curva de reclutamiento (RC, medición de la curva de entrada-salida Amplitudes MEP con intensidades de estimulación crecientes) (c) tiempo de conducción motora central (CMCT, tiempo necesario para que el estímulo se transmita a través de la parte central de las vías corticoespinales, es decir, desde la corteza motora primaria hasta la motoneurona alfa en la médula espinal), (d ) período de silencio (SP, una pausa en la actividad de electromiografía durante la contracción voluntaria después de TMS) y (e) mapeo de la representación muscular. Estas medidas se han utilizado como parámetros de diagnóstico y pronóstico, así como para investigar la neurobiología en diversos trastornos neurológicos y psiquiátricos [Tabla 1]. Todas las medidas mencionadas anteriormente como MT, RC, CMCT, SP y mapeo cortical motor cuantifican la excitabilidad del sistema corticoespinal. Por lo tanto, estas medidas de pulso TMS único podrían proporcionar información útil sobre la fisiología de los circuitos corticales en pacientes con trastornos neuropsiquiátricos. Los estudios han demostrado que estas mediciones con frecuencia revelan hallazgos anormales, pero no son específicas para ninguna enfermedad. per se. Por tanto, la EMT tiene un papel en la demostración de anomalías en la CMCT en pacientes con diversos trastornos neurológicos y psiquiátricos en los que los signos piramidales pueden ser clínicamente equívocos. Por lo tanto, TMS demostró ser una herramienta de investigación muy útil para investigar la fisiopatología de varios trastornos neuropsiquiátricos.

Trastorno MONTE CMCT SP Amplitud MEP Curva de contratación Mapeo de la representación muscular
PD ↓/↔ Desplazamiento anterior del área de los músculos de la mano.
Distonía ↑/↔ - Músculo de la mano distorsionado en FHD
Enfermedad de Huntington C - -
Enfermedad de Wilson - -
Ataxia - - -
Depresión mayor ↑/↓ - -
Trastornos bipolares - - -
Esquizofrenia ↑/↓ - -

Medidas de TMS en trastornos del movimiento (adaptado y modificado de Ref 91). ↔: normal ↓: disminuido: aumento de Cmax: controvertido / no establecido -: no se ha estudiado FHD: distonía focal de la mano. Estos hallazgos representan resultados de múltiples estudios. Si los estudios mostraron resultados contradictorios, aquí se muestran los resultados de la mayoría de los estudios. MT: umbral motor, CMCT: tiempo de conducción motora central, SP: período de silencio, MEP: potenciales evocados motores, PD: enfermedad de Parkinson

La MT se considera una medida de la excitabilidad corticoespinal. MT se refiere a la intensidad de TMS más baja capaz de provocar pequeños MEP y generalmente se define como más de 50 μV de amplitud en músculos en reposo o 200 μV en músculos activos en al menos cinco de diez ensayos.[4] Por lo tanto, dependiendo del estado de actividad del grupo de músculos y del conjunto neuronal corticoespinal relacionado, la MT se clasifica como en reposo (RMT) y activa (AMT). Dado que mientras se realiza la contracción muscular activa, la excitabilidad neuronal es más alta que el estado de reposo, los valores de AMT generalmente son más bajos que los de RMT. [4] La MT probablemente refleja la excitabilidad de la membrana de las neuronas corticales, ya que aumenta con fármacos que bloquean los canales de sodio dependientes de voltaje. Algunos estudios encontraron que el aumento de la excitabilidad en la enfermedad de Parkinson (EP) redujo la MT en comparación con los controles sanos [7,8], pero la mayoría de los estudios no muestran cambios, ya que esta medida de excitabilidad depende de varios factores, como el estadio de la enfermedad, el estado de la medicación con dopamina (ON estado dopaminérgico o APAGADO) y estado de estimulación cerebral profunda (estimulación ENCENDIDA y APAGADA). Una de las explicaciones del aumento de la excitabilidad motora en la EP es la incapacidad de relajar completamente los músculos debido al temblor y la rigidez, que se corrigió parcialmente con medicamentos. [5] Un estudio encontró que la MT en reposo de la extremidad superior se correlaciona negativamente con la puntuación de la parte III de la escala de calificación de EP unificada (UPDRS), lo que sugiere que esta medida podría reflejar la gravedad de la EP. [9] Los pacientes con ataxia espinocerebelosa [10] y ataxia de Friedreich [11] tienen una excitabilidad cortical reducida en comparación con los controles sanos. Por otro lado, en condiciones como la distonía [12] y la enfermedad de Wilson [13], se sabe que la MT aumenta, lo que indica una disminución de la excitabilidad o mecanismos de control inhibitorio deficientes en la corteza motora. Algunos estudios encontraron un aumento de la excitabilidad de la corteza motora en la depresión mayor, [14,15] que está modulada por la terapia con rTMS en la corteza prefrontal dorsolateral (DLPFC) y puede usarse como predictor de la eficacia de dicha terapia. [16] En la esquizofrenia, se ha observado la reversión del patrón normal de excitabilidad corticoespinal interhemisférica. [17] En este estudio, los esquizofrénicos mostraron un umbral de 5 a 10% más alto en el hemisferio derecho que en el izquierdo, mientras que los sujetos de control sanos tenían un umbral de casi un 10% más alto para el hemisferio izquierdo que para el derecho. Sin embargo, no se observaron diferencias en el umbral en los esquizofrénicos en comparación con los controles, [18] aunque este estudio examinó solo la excitabilidad unilateral. En pacientes con consumo crónico de cocaína, se han observado mayores MT en reposo. [19] Por lo tanto, es necesario realizar más estudios para explorar la fisiopatología de la excitabilidad cortical en los trastornos psiquiátricos.

CMCT es el tiempo de conducción de las fibras corticoespinales desde la corteza motora hasta las neuronas motoras en la médula espinal o el tronco encefálico. Se calcula restando el tiempo de conducción periférica de la latencia de la MEP provocada por la TMS cortical motora. [20] Al estimular un nervio motor, la onda M es la respuesta muscular directa y la onda F es la respuesta muscular producida por la activación de la motoneurona alfa por la descarga antidrómica. Por tanto, el tiempo de conducción periférica se puede calcular mediante la fórmula (latencia de la onda F + latencia de la onda M - 1) / 2. Otros métodos para obtener el tiempo de conducción periférica incluyen la estimulación eléctrica o magnética sobre la columna. [20] Se encontró que la CMCT en músculos activos era normal [21-29] en la EP. Sin embargo, algunos estudios encontraron CMCT disminuida con el músculo diana en reposo en la EP, [26] que es medicación dopaminérgica normalizada. [25,27] Esto puede estar relacionado con dificultades con la relajación muscular en la EP. Por otro lado, se ha informado un aumento de CMCT en pacientes con EP [28] con mutaciones del gen de Parkin, lo que sugiere que esta medida puede usarse para demarcar a los pacientes con mutación de Parkin de otros EP de inicio temprano. La CMCT prolongada también se encuentra en pacientes con síndrome parkinsoniano secundario a atrofia multisistémica o parálisis supranuclear progresiva [20] debido a la afectación del tracto corticoespinal en estos trastornos. Por tanto, la CMCT se puede utilizar para diferenciar los subgrupos de ciertos tipos de trastornos parkinsonianos. Los pacientes con SCA tienen CMCT prolongada, que fue más evidente en SCA1 y menos en SCA2. [10] Aunque, en comparación con los voluntarios sanos, los alcohólicos crónicos exhibieron una prolongación significativa de la CMCT, no se encontró correlación entre la prolongación de la CMCT y la intensidad y duración del abuso, presencia de neuropatía periférica o atrofia cerebral en las imágenes. [30] Sin embargo, no hay estudios que investiguen la CMCT en otros trastornos psiquiátricos en los que la conducción motora podría ser normal.

SP es una pausa en la actividad EMG voluntaria en curso producida por TMS. [4] Es provocada por TMS de pulso único administrado al punto caliente motor de la región muscular afectada sobre M1 durante la contracción voluntaria del mismo músculo de interés (generalmente los músculos de los dedos). Mientras que la primera parte del SP se debe en parte a la disminución de la excitabilidad de la médula espinal, la última parte se debe casi exclusivamente a la inhibición cortical. SP prolongado sugiere hiperactividad, mientras que SP acortado sugiere actividad disminuida de los circuitos inhibidores en la corteza motora. Este tipo de inhibición probablemente esté mediada por GABA.B receptores a medida que aumenta con GABAB agonista baclofeno [31] y tiagabina inhibidor de la recaptación de GABA. [32] La duración del SP se acorta en la EP y esta reducción fue mayor en el lado más afectado. [33] Otros estudios han demostrado que el tratamiento dopaminérgico normaliza esta reducción de SP. [34] Un estudio informó un alargamiento paradójico de SP con medicamentos dopaminérgicos en pacientes con discinesia y tanto la discinesia como la SP se normalizaron mediante estimulación pálida. [35] Por lo tanto, SP puede ser una medida indirecta de la gravedad clínica en la EP. La duración del SP se acorta en la depresión mayor y se normaliza con la terapia electroconvulsiva (TEC), lo que indica la respuesta al tratamiento con TEC en la depresión resistente al tratamiento. [36] Sin embargo, otro estudio mostró SP prolongada en pacientes con depresión. [37] Dado que este estudio [37] no siguió estas patentes después de la terapia, las posibilidades de que estos pacientes sean resistentes al manejo de antidepresivos podrían ser altas. Además, el estudio demostró que una sola sesión de práctica de yoga ha mostrado un alargamiento significativo del SP cortical en el grupo de yoga en comparación con la caminata intermitente, por lo que demostró un tono GABA cortical mejorado después del yoga. Por lo tanto, el entrenamiento de yoga mejora el control inhibitorio de los circuitos corticales motores. [38] Sin embargo, también se observó prolongación de CSP en esquizofrénicos con primer episodio en comparación con controles sanos y sujetos prodrómicos (en riesgo de desarrollar la enfermedad), [39] EA con correlación negativa de CSP con la de las puntuaciones del MMSE [40] y después dosis única de quetiapina. [41] Además, un estudio con pacientes con esquizofrenia mostró que la prolongación significativa de la CSP de la corteza motora izquierda (FDI derecha) en comparación con los controles sanos refleja un aumento compensatorio de la transmisión GABABérgica inducida por la hiperactividad del sistema dopaminérgico que, a su vez, podría estar relacionada con medicamentos antipsicóticos. Este estudio también mostró una reducción de la inhibición intracortical de intervalo corto (SICI) después de que se observó la estimulación de la corteza motora derecha en el primer episodio de esquizofrénicos que indicaba GABA.Adéficit ergico en esta condición. [42] Además, un estudio demostró una reducción en la longitud del SP en pacientes con esquizofrenia. [18] Por lo tanto, se necesita una mayor exploración de este marcador neurobiológico para predecir la eficacia de la terapia en diversas afecciones neurológicas y psiquiátricas.

Curva de contratación

Este parámetro, también conocido como curva de entrada-salida o estímulo-respuesta, se refiere al aumento de la amplitud de MEP con el aumento de la intensidad de TMS. [4] En comparación con MT, esta medida evalúa las neuronas que son intrínsecamente menos excitables o espacialmente más alejadas del centro de activación por TMS. Es probable que las curvas de reclutamiento estén relacionadas con la fuerza de las proyecciones corticoespinales y generalmente son más pronunciadas en los músculos con una MT baja, como los músculos intrínsecos de la mano. Un estudio que midió la RC en pacientes con EP con mutación de Parkin positiva y portadores de genes no encontró diferencias en la RC entre pacientes con EP, portadores de genes y controles. [28] Además, también se observó RC normal en pacientes con distonía mioclónica y discinesia kinesigénica paroxística. Sin embargo, es necesario realizar más estudios en varios trastornos para comprender esta medida de excitabilidad cortical en varias otras afecciones neurológicas y psiquiátricas.

Mapeo de la representación muscular

El mapeo se realiza mediante estimulación en varias posiciones diferentes del cuero cabelludo con una bobina focal en forma de ocho. Se puede determinar el número de posiciones excitables del cuero cabelludo, la ubicación de la posición óptima para la estimulación y el centro de gravedad (una posición representativa ponderada en amplitud en el mapa motor). Los mapas de motores se ven afectados tanto por la ubicación como por la excitabilidad de la representación del motor. Un estudio ha demostrado una mayor representación cortical de los músculos corporales sobre la banda motora en la EP, probablemente debido a la hiperactivación tónica de los circuitos corticales motores. [43]

Por lo tanto, varias medidas de TMS de pulso único son útiles para investigar la excitabilidad cortical motora de la EP [Tabla 1]. Aunque muchos estudios investigaron los cambios de excitabilidad en la EP en comparación con los controles sanos, hay una falta de estudios longitudinales que investiguen estas medidas de TMS de pulso único de manera integral y siguiendo el curso de la enfermedad e incluyendo un gran número de pacientes para tener en cuenta la variabilidad de estas medidas debido a muchos factores tales como fenotipos clínicos, estadio de la enfermedad y perfil de medicación de los pacientes.

Las técnicas de TMS emparejadas implican la entrega de dos pulsos de TMS a diferentes intervalos entre estímulos (ISI) para estudiar la fisiología cortical motora. El primero generalmente se conoce como el estímulo condicionante (CS) y el segundo el estímulo de prueba (TS). La modulación de la excitabilidad cortical motora a menudo se calcula como la relación entre la amplitud o área de MEP producida por CS seguida de TS y la de TS solo. Las técnicas de EMT emparejadas son formas útiles de evaluar la excitabilidad cortical y la fisiología de los circuitos intracorticales. Los circuitos activados dependen de las intensidades del estímulo (diferentes circuitos neuronales tienen diferentes umbrales de estimulación), ISI (estos circuitos tienen diferentes constantes de tiempo), área de estimulación y orientación de la bobina (activación de una población neuronal específica). Los diferentes protocolos pueden clasificarse en términos generales como se muestra en la [Figura 2 y Tabla 2] y se discutirán brevemente.

Ach: acetilcolina, inhibición del cerebelo CBI, ICF: facilitación intracortical, GABA: ácido γ-aminobutírico, LICI: inhibición intracortical de intervalo largo, LIHI: inhibición interhemisférica de intervalo largo LAI: inhibición aferente de latencia larga, SAI: inhibición aferente de latencia corta, SICI: inhibición aferente corta intervalo de inhibición intracortical, SICF: facilitación intracortical de intervalo corto, SIHI: inhibición interhemisférica de intervalo corto ↓: disminuido, ↑: aumentado, ↔: sin cambios,?: desconocido. PD: enfermedad de Parkinson, CS: estímulo condicionante, TS: estímulo de prueba

Circuitos inhibidores intracorticales

Inhibición intracortical de intervalo corto (SICI)

Esta técnica de pulso emparejado implica un CS subumbral, seguido de un TS supraumbral con ISI de 1 a 6 ms. [44] Se ha establecido mediante el registro de descargas corticoespinales en el espacio epidural cervical que la inhibición se produce en la corteza motora en lugar de en el nivel espinal o las estructuras subcorticales. La inhibición es bifásica y tiene dos fases de inhibición máxima en ISI de 1 y 2,5 ms. La primera fase (1 ms) puede reflejar parcialmente la refractariedad axonal, pero también puede contribuir la inhibición neuronal. La segunda fase (2,5 ms) probablemente esté relacionada con la inhibición cortical. Además, el SICI se reduce justo antes y durante la contracción del movimiento voluntario. Esto podría servir para "liberar" las representaciones corticales de la inhibición y enfocar el impulso excitador posterior para producir el movimiento deseado. Aunque el SICI se estudia más extensamente en el área de la mano del M1, este fenómeno inhibitorio también se puede observar en áreas corticales que representan la cara, el brazo proximal y la pierna. SICI se puede mejorar con medicamentos que aumentan el GABA.A actividad y por fármacos anti-glutaminérgicos, mientras que los fármacos bloqueadores de los canales iónicos no tienen efecto sobre estos parámetros. Por lo tanto, SICI puede proporcionar información sobre GABA.A y sistemas glutaminérgicos en la corteza motora. La SICI se reduce en varios trastornos neurológicos y psiquiátricos como la EP, [45] distonía, [46] EA, [47] síndrome de Tourette [48] y esquizofrenia. [42] La reducción de SICI en la EP podría deberse a una mayor facilitación observada especialmente durante la medicación OFF [49] en lugar de la disminución de la inhibición GABArgic. [50] En líneas similares, los pacientes con trastornos de la conducta del sueño de movimientos oculares rápidos mostraron una disminución significativa de la facilitación intracortical (ICF) y tendencias hacia la reducción de SICI en comparación con los controles que sugieren cambios de ICF y, en menor medida, SICI (que son en gran parte mediada por la transmisión glutamatérgica y GABAérgica, respectivamente) podría preceder el inicio de una futura neurodegeneración. Además, SICI se correlacionó con la alteración del tono muscular, posiblemente apoyando el modelo propuesto de RBD de influencia retrógrada en la corteza del tronco del encéfalo. [51] Los cambios en SICI también pueden mediar en la plasticidad cortical después de una amputación o transferencia muscular. [52] Los estudios han demostrado una disminución del SICI con depresión que se recupera con terapias antidepresivas efectivas. [53-56] Los pacientes con depresión con resistencia al tratamiento (fracaso de dos regímenes de terapia antidepresiva consecutivamente) exhibieron SICI reducido e inhibición intracortical de intervalo largo (LICI), como lo muestran estimaciones anormalmente más altas, que aquellos con resistencia sin tratamiento o controles sanos. Además, la TRD se caracterizó por un IC relativamente reducido, que incluía tanto GABAA- y GABAB-Neuronas mediadas por receptores mientras que las no TRD preservaron el IC parcial. En no TRD, los ISRS pueden modular principalmente el LICI relacionado con el receptor GABAB. Por lo tanto, estas medidas podrían usarse como marcadores de resistencia a Rx. [36,37,54-57]

El SICI se ha deteriorado en pacientes con esquizofrenia y tiene correlaciones inversas significativas con el procesamiento de emociones y una puntuación global de cognición social. [58] Además, esta reducción de SICI se correlacionó con un rendimiento deficiente del habla de la memoria de trabajo. [59] Por lo tanto, estas medidas de inhibición intracortical podrían usarse como marcadores de pronóstico o indicadores de anomalías conductuales. El SICI reducido se normalizó mediante estimulación transcraneal de corriente continua (tDCS) y esta restauración de la inhibición cortical podría ser una de las formas por las que tDCS mejora la condición. [60]

Los pacientes con esquizofrenia con dependencia del cannabis mostraron mayor SICI en comparación con los pacientes no dependientes [61], lo que indica efectos diferenciales de la dependencia del cannabis sobre la inhibición cortical en pacientes con esquizofrenia, lo que podría proporcionar información sobre la fisiopatología de la adicción en la esquizofrenia. Este aspecto de la dependencia se ha trabajado más en un estudio y se encontró excitabilidad cortical alterada sin cambios en SICI en pacientes con síndrome de abstinencia de alcohol. [62] Se necesitan más investigaciones para explorar los cambios en los circuitos corticales y su relación con la dependencia y la abstinencia de las drogas.

Incluso en trastornos sistémicos como la encefalopatía hepática en los que se han considerado disfunciones GABAérgicas, los estudios que utilizan TMS de investigación han mostrado un aplanamiento de la curva de reclutamiento y una reducción del SICI que desafía la hipótesis clásica de un tono GABAérgico mejorado en esta afección. [63]

Inhibición cortical de intervalo largo (LICI)

El LICI es evocado por un CS a una intensidad por encima del umbral seguido de un TS a un ISI más largo de 100 a 200 ms. Se sabe que LICI está mediado por GABAB receptores mediados que normalmente actúan a través de receptores metabotrópicos y tienen una latencia más larga en comparación con los receptores ionotrópicos asociados con GABAA receptores mediados (visto con SICI). [64] Los estudios encontraron un aumento de LICI en pacientes con EP y distonía. [65-67] Estas anomalías GABAérgicas en LICI se normalizaron con medicamentos dopaminérgicos en la EP [65] y apomorfina. [68] Además, la incapacidad de los pacientes con EP para relajarse por completo durante estas sesiones de investigación podría haber sido un problema, ya que se encontró que el LICI durante la activación muscular aumentaba en la EP. [65] Aunque se cree que SP y LICI están mediados por GABAB, La EP tiende a afectar estas dos medidas en direcciones opuestas. Una disminución en SP podría deberse a una inhibición reducida del impulso corticoespinal durante la contracción del músculo tónico, mientras que un aumento en LICI puede corresponder a una actividad cortical motora reducida asociada con la ejecución deficiente de movimientos rápidos. Los hallazgos opuestos para SICI y LICI pueden deberse a que LICI inhibe SICI, probablemente a través de GABA presináptico.B receptores. [69]

Esta implicación diferencial de estos dos circuitos también se observa en los trastornos bipolares, en los que el SICI se reduce y el LICI aumenta en pacientes con manía sintomática sin tratamiento previo o sin medicación y manía del primer episodio en comparación con los controles sanos [70], lo que demuestra la disparidad de 2 tipos de receptores GABA implicados en estos circuitos inhibidores intracorticales. La LICI está alterada en pacientes con enfermedad de Alzheimer a pesar de los regímenes terapéuticos (monoterapia o terapias combinadas) en comparación con los controles sanos. [71] En líneas similares de SICI, LICI también mostró una asociación entre el aumento de la inhibición cortical y la ideación suicida en pacientes adolescentes con depresión. [56] Además, el LICI calculado con técnicas TMSEEG mostró una inhibición de la corteza frontal reducida en pacientes con esquizofrenia en comparación con controles sanos. [72]

Facilitación intracortical (ICF)

ICF evocada por un CS a una intensidad por debajo del umbral seguido de un TS con ISI de 10 a 20 ms. Esta medida de TMS se encuentra disminuida [73] o normal [74] en pacientes con EP. Otro estudio ha demostrado un aumento de la ICF en pacientes con migraña [75], lo que indica una hipersensibilidad de los circuitos intracorticales glutamatérgicos en estos pacientes. En pacientes con depresión, los estudios han demostrado que la ICF aumenta. [15,16] Además, en otro estudio [57] en niños y adolescentes con depresión se observaron correlaciones negativas significativas entre la escala revisada de calificación de depresión infantil y el inventario rápido de sintomatología depresiva con ICF bilateral que sugiere el deterioro de los circuitos glutamatérgicos en la depresión temprana. También se observó deterioro de la ICF en pacientes con deterioro cognitivo leve (DCL) no AD, mientras que se comparó con aquellos con AD-MCI [76], lo que indica un deterioro en los circuitos glutamatérgicos en pacientes con DCL sin EA. Sin embargo, la ICF resultó ser normal en pacientes con EA, [77-79] la reproducibilidad de esta medida (ICF) fue más baja entre otras en pacientes con diversos trastornos, incluida la EA. [80] En la epilepsia, un metanálisis mostró un aumento de la ICF que se normaliza con la tDCS catódica [81] y estas medidas del circuito intracortical podrían utilizarse como un marcador del control de las convulsiones y la duración de este trastorno.[82] En pacientes con consumo crónico de cocaína, se ha observado mayor ICF que los controles y la señal BOLD evocada por la tarea en la corteza motora se correlacionó significativamente con ICF en los consumidores de cocaína, lo que sugiere un objetivo potencialmente fructífero y tratable en la adicción. [19] Hay un aumento selectivo de la ICF después de la abstinencia de etanol. [62]

Existen otros circuitos intracorticales que podrían ser medidas usando TMS como ICF de latencia corta (SICF), inhibición interhemisférica, inhibición de la corteza motora por estimulación cerebelosa (inhibición cerebelosa), inhibición aferente de latencia corta (LAI) y LAI larga. Además, TMS también se puede utilizar para explorar la interacción entre dos regiones corticales como el premor dorsal y la corteza motora primaria (dPM-M1), la corteza parietal posterior y M1, la corteza sensorial y motora primaria (SI-M1) y muchas más. Las discusiones sobre estos circuitos quedarían fuera del alcance de esta revisión y posiblemente se cubrirían en comunicaciones futuras, si fuera necesario. Algunos de estos circuitos intracorticales podrían usarse en la evaluación de trastornos neurológicos y psiquiátricos como se resume en la [Tabla 2] que describe las propiedades de diferentes formas de inhibición y facilitación cortical [Figura 3] y su hallazgo en varios trastornos comunes del movimiento y del estado de ánimo.


Fondo

La estimulación transcraneal de corriente continua (tDCS) es una técnica de estimulación cortical no invasiva que tiene el potencial de alterar la excitabilidad cortical [1, 2]. También se ha demostrado que la tDCS modula el rendimiento motor y el aprendizaje en adultos sanos, pacientes con accidente cerebrovascular y pacientes con trastornos neurodegenerativos [3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10]. tDCS, por lo tanto, permite la investigación de la relación causal entre la actividad cerebral local y el comportamiento como una herramienta de neurociencia humana básica, y también representa una nueva estrategia de rehabilitación potencial para mejorar la función motora en pacientes con accidente cerebrovascular y trastornos neurodegenerativos.

Sin embargo, estudios recientes han demostrado que los efectos de la tDCS son muy variables entre los estudios y entre los individuos [11,12,13,14]. Si bien una revisión sistemática señaló que la tDCS tiene un efecto confiable sobre los potenciales evocados motores (MEP), los autores también informaron que la magnitud del efecto difiere significativamente entre los estudios [15]. Esta inconsistencia en los efectos se confirmó aún más en otros estudios que investigaron la variabilidad inter e intraindividual de la tDCS en individuos sanos. La facilitación de los MEP sólo se observó en el 45-50% de los participantes cuando se aplicó tDCS anódica a la corteza motora primaria de la mano (M1) [12, 16]. Por tanto, es necesario el desarrollo de protocolos tDCS más eficaces.

Un estudio anterior ha demostrado que la plasticidad cortical inducida en la mano M1 se ve fuertemente alterada por la atención a la mano objetivo [17]. En este estudio, se aplicó estimulación asociativa pareada (PAS), una combinación de TMS y estimulación del nervio periférico, a M1 y al nervio mediano, y se manipuló la atención de los participantes pidiéndoles que prestasen atención a la mano que está siendo estimulada o que presten atención lejos de ello participando activamente en una tarea visual irrelevante [17]. Los resultados mostraron que la plasticidad cortical inducida por PAS de la corteza motora de la mano se incrementó en gran medida con la atención a la mano objetivo, lo que sugiere que la atención es un determinante importante de la plasticidad cortical motora. Como se desconoce cómo la atención influye en la plasticidad cortical motora y el aprendizaje motor inducido por tDCS, aquí investigamos si la tDCS combinada con la atención al músculo diana también puede mejorar la plasticidad cortical y el aprendizaje motor en individuos sanos.


EXPERIMENTO 1

Métodos

Participantes

Veintiséis voluntarios (18 a 23 años, edad media = 19 años, 11 mujeres) de la Universidad de California, San Diego, participaron en este estudio a cambio de una compensación monetaria ($ 15 / hora). Todos los participantes eran hablantes nativos de inglés, tenían visión normal o corregida a normal, pasaron un examen de seguridad de TMS y no informaron antecedentes de deterioro neurológico. El consentimiento informado por escrito se obtuvo de acuerdo con un protocolo de la junta de revisión institucional. Catorce voluntarios participaron en la condición de mapeo consistente y 12 en la condición de mapeo inconsistente. Se excluyeron cuatro participantes en la condición consistente y un participante en la condición inconsistente debido a que tenían datos atípicos (es decir, más de dos desviaciones estándar por encima de la media de la condición).

Aparatos y estímulos

El experimento se realizó en un iMac de Apple con una cámara de 17 pulgadas. monitor y un teclado numérico. El teclado se colocó verticalmente para permitir una extensión lateral del dedo índice derecho, que se utilizó para responder en la tarea (cf. Claffey, Sheldon, Stinear, Verbruggen, & amp Aron, 2010). Este movimiento es óptimo para obtener buenas señales EMG del primer músculo interóseo dorsal (FDI). La presentación de estímulos y la recopilación de datos de comportamiento se controlaron utilizando código MATLAB personalizado (The MathWorks, Natick, MA) y Psychophysics Toolbox 3 (Brainard, 1997). En este experimento se utilizó una lista de 144 palabras extraídas de Arrington y Logan (2004). Usamos dos tareas (ver más abajo). Se utilizaron setenta y dos palabras en una tarea de categorización de seres vivos / no vivos (36 palabras en cada categoría), y 72 se utilizaron en una tarea de categorización más pequeña / más grande (36 palabras en cada categoría). Los datos de longitud y frecuencia de palabras para los estímulos se muestran en la Tabla 1. Cada palabra se presentó 12 veces durante la fase de entrenamiento y cuatro veces durante la fase de prueba.

Longitud y frecuencia de palabras (por millón, véase Kučera & amp Francis, 1967) para las diferentes categorías de estímulo

Estímulos . Longitud de la palabra . Frecuencia de palabras .
Viviendo . Sin vida . Viviendo . Sin vida .
Pequeña
METRO5.3 5.9 10.6 11.3
Distancia 3–9 3–11 2–37 1–34
Grande
METRO5.0 5.6 10.9 11.2
Distancia 3–8 3–9 1–32 2–32
Estímulos . Longitud de la palabra . Frecuencia de palabras .
Viviendo . Sin vida . Viviendo . Sin vida .
Pequeña
METRO5.3 5.9 10.6 11.3
Distancia 3–9 3–11 2–37 1–34
Grande
METRO5.0 5.6 10.9 11.2
Distancia 3–8 3–9 1–32 2–32

Procedimiento

Los participantes fueron asignados a una de las condiciones de mapeo de estímulo-pasa / no-pasa (es decir, consistente o inconsistente). La mitad de los participantes en cada condición de mapeo realizó la tarea de vida / no vida, y la otra mitad realizó la tarea pequeña / grande. Consulte la Figura 1A para ver el diseño experimental. El mapeo de categoría-pasa / no-pasa (por ejemplo, vivo = pasa y no vivo = no pasa) fue pseudoaleatorio entre los participantes.

(A) Diseño experimental. En el grupo consistente, las reglas de mapeo de respuestas (por ejemplo, vivo = ir, no vivo = no ir) permanecieron iguales en la fase de entrenamiento y prueba, mientras que en el grupo inconsistente las reglas de mapeo de respuesta de la fase de entrenamiento se invirtieron en la fase de prueba (por ejemplo, vivir = entrar en entrenamiento, pero no pasar en la prueba). El color rojo / verde es solo para ilustración. (B) En la fase de prueba, los participantes recibieron TMS sobre su corteza motora primaria izquierda mientras que la EMG se registró desde el músculo de su mano derecha (que responde). El rectángulo gris indica la ubicación del teclado.

(A) Diseño experimental. En el grupo consistente, las reglas de mapeo de respuestas (por ejemplo, vivo = ir, no vivo = no ir) permanecieron iguales en la fase de entrenamiento y prueba, mientras que en el grupo inconsistente las reglas de mapeo de respuesta de la fase de entrenamiento se invirtieron en la fase de prueba (por ejemplo, vivir = entrar en entrenamiento, pero no pasar en la prueba). El color rojo / verde es solo para ilustración. (B) En la fase de prueba, los participantes recibieron TMS sobre su corteza motora primaria izquierda mientras que la EMG se registró desde el músculo de su mano derecha (que responde). El rectángulo gris indica la ubicación del teclado.

Después de dar su consentimiento informado, los participantes se sentaron frente a la computadora. Primero, se realizó el procedimiento de umbralización del motor TMS (ver más abajo). A esto le siguió la fase de entrenamiento conductual. En esta fase, las asignaciones pasa / no pasa se explicaron verbalmente, después de lo cual los participantes realizaron 12 bloques de 72 ensayos sin TMS. Cada prueba durante el entrenamiento comenzó con una cruz de fijación central durante 300 mseg, seguida de una pantalla en blanco durante 500 mseg, seguida de la palabra de estímulo durante 1000 mseg. En las pruebas, los participantes tenían que responder antes de que la palabra desapareciera (1000 mseg) presionando el teclado con su dedo índice derecho. En los juicios prohibidos, tuvieron que abstenerse de responder. Si no se abstuvieron (intentos de no ir) o no respondieron a tiempo (intentos de ir), se emitió un pitido para señalar el error. Se indicó a los participantes que respondieran lo más rápido posible sin cometer más del 5% de los errores. La siguiente prueba comenzó después de un intervalo entre pruebas de 400 mseg. Los participantes recibieron un breve descanso después de cada dos bloques durante la fase de formación.

Inmediatamente después de la fase de entrenamiento, comenzó la fase de prueba. Los participantes en el grupo inconsistente recibieron nuevas instrucciones que explicaban el nuevo mapeo pasa / no pasa. A los participantes del grupo consistente se les dijo que el mapeo de pasa / no pasa seguía siendo el mismo. Se informó a todos los participantes que se entregaría TMS durante la fase de prueba. Hubo cuatro bloques de 72 ensayos, con un breve descanso entre cada bloque. La progresión de la prueba fue la misma que la fase de entrenamiento, excepto que el intervalo entre pruebas fue ahora de 2200 ms para dar tiempo a que la máquina TMS se recargue. Durante cada prueba, se administró un pulso de TMS en uno de los puntos de tiempo (es decir, -200 [línea de base], 100, 150, 200 y 250 mseg) después del inicio de la palabra de estímulo. En cada bloque, TMS se administró en 8 ensayos a -200 mseg (es decir, antes del inicio de la palabra) y 16 ensayos en cada uno de los otros puntos de tiempo. El orden de los diferentes puntos de tiempo de TMS fue aleatorio para cada bloque y cada participante. En otras palabras, la aparición de un pulso no predijo si los sujetos debían ir o no.

Procedimiento TMS

La EMG de superficie se registró en el músculo FDI de la mano derecha utilizando pares de electrodos de plata de 10 mm. Se colocó un electrodo de tierra en la muñeca de la mano derecha (ver Figura 1B). La señal EMG se amplificó, se filtró con un filtro de paso de banda de 30 Hz a 1 kHz y un filtro de muesca de 60 Hz (Grass QP511 Quad AC Amplifier System, Glass Technologies, West Warwick, RI) y se digitalizó a una velocidad de 2 kHz (sistema de adquisición CED Micro 1401 mk II).

El registro del barrido EMG comenzó simultáneamente con el inicio de la fijación y continuó durante 2 segundos. Se utilizó un sistema Magstim 200 2 (Magstim Company, Whitland, Dyfed, Reino Unido) para administrar pulsos de TMS a través de una bobina en forma de ocho. Para encontrar la ubicación ("punto caliente") en la corteza primaria izquierda para obtener los mejores MEP en el músculo FDI derecho en la corteza primaria izquierda, la bobina se colocó inicialmente en un punto 5 cm lateral y 2 cm anterior al vértice aproximadamente 45 ° a la línea medio sagital. La bobina se reposicionó gradualmente mientras se administraba un solo pulso de TMS para ubicar la posición que producía MEP confiables en la FDI correcta cuando los participantes estaban en reposo. El punto caliente se marcó en un gorro de baño usado por el participante para garantizar la colocación constante de la bobina durante la fase de prueba. La dirección de la corriente inducida en la bobina era posterior a anterior.

Después de que se localizó el punto caliente, el umbral motor en reposo para el músculo FDI se determinó al 1% más cercano de la salida del estimulador y se definió como la intensidad de estímulo más baja requerida para provocar MEP con una amplitud de pico a pico superior a 50 μV en al menos 5 de 10 ensayos (Rossini et al., 1994). Durante el experimento, se utilizó el 120% del umbral motor en reposo como intensidad del estímulo.

Para cada ensayo de TMS, se calculó la amplitud pico a pico del MEP y se utilizó en el análisis estadístico. Los ensayos se rechazaron si el trazo máximo de EMG durante la época previa al ensayo (−100 a 0 desde el inicio de la EMT) excedía 0,1 mV o el MEP era inferior a 0,2 mV (número medio de ensayos rechazados = 3,6). La amplitud de MEP en cada condición se recortó eliminando el 10% superior e inferior de los datos para reducir el efecto de los valores atípicos en el cálculo de la media. Para normalizar los datos entre los participantes, el MEP en cada condición se dividió por el MEP inicial de cada participante. Los MEP de referencia sin procesar para las asignaciones coherentes e inconsistentes fueron 0,77 (SE = 0,06) y 0,63 (SE = 0.09), respectivamente, esta diferencia no fue confiable, t(19) = 1.24, pag & gt .12. Finalmente, para verificar que el músculo FDI estaba igualmente en reposo antes de TMS en cada condición, se calculó la raíz cuadrada media de la traza EMG de 200 a 100 mseg antes del inicio de TMS.

Resultados

Rendimiento conductual

Durante la fase de formación, los participantes realizaron la tarea de ir / no ir sin TMS. En el transcurso de 12 bloques de entrenamiento (∼30 min), RT en ensayos en marcha (RT) y probabilidades de responder en ensayos no realizados [pag(responder | no ir)] disminuyó para ambos grupos. Esto sugiere que los participantes aprendieron las asociaciones de estímulo-avance y estímulo-parada (ver Figura 2). Esta conclusión fue apoyada por un efecto principal significativo de Training Block, F(11, 209) = 30,8 para RT F(11, 209) = 7.8 para pag(responder | no ir) (ambos pags & lt .0001). Como se esperaba, el efecto principal de la condición de mapeo y la interacción entre la condición de mapeo y el bloque de entrenamiento no alcanzó significación para RT y para pag(responder | no ir) (todos pags & gt .7) en la fase de entrenamiento. Esto confirma que ambos grupos tuvieron un comportamiento similar en la fase de entrenamiento.

Rendimiento conductual en la fase de entrenamiento (bloques 1 a 12) y fase de prueba (bloques 13 a 16). (A) RT para pruebas de go correctas. (B) Probabilidad de responder durante las pruebas de no ir o pag(responder | no ir). Ambas medidas de comportamiento indicaron un aprendizaje suficiente del mapeo de estímulos pasa / no pasa durante la fase de entrenamiento para ambos grupos de participantes. En la fase de prueba, hubo RT prolongados para el grupo inconsistente pero no para el grupo consistente.

Rendimiento conductual en la fase de entrenamiento (bloques 1 a 12) y fase de prueba (bloques 13 a 16). (A) RT para pruebas de go correctas. (B) Probabilidad de responder durante las pruebas de no ir o pag(responder | no ir). Ambas medidas de comportamiento indicaron un aprendizaje suficiente del mapeo de estímulos pasa / no pasa durante la fase de entrenamiento para ambos grupos de participantes. En la fase de prueba, hubo RT prolongados para el grupo inconsistente pero no para el grupo consistente.

En la fase de prueba, hubo un efecto principal significativo de la condición de mapeo: los RT fueron más lentos para la condición inconsistente en la que se invirtió el mapeo pasa / no pasa (RT promedio = 625 mseg) que en la condición consistente (RT promedio = 538 mseg), F(1, 19) = 12.9, pag & lt .01. No hubo un efecto principal de Block para RT, F(3, 57) = 2.02, pag & gt .1, pero hubo una interacción significativa entre el bloque y la condición de mapeo, F(3, 57) = 2.82, pag & lt .05. La Figura 2A muestra que el efecto de interacción fue impulsado por el efecto significativo del bloque para la condición de mapeo inconsistente, F(3, 30) = 3.84, pag & lt .02, pero no para la condición constante (pag & GT. 8). Esto sugiere que el desempeño ya alcanzó la asíntota al comienzo de la fase de prueba en la condición consistente. Por el contrario, en la condición inconsistente, los participantes tuvieron que aprender el nuevo mapeo. Sin embargo, los RT alargados no podrían atribuirse por completo al aprendizaje de la nueva asociación de estímulo-avance. En cambio, la asociación anterior de no ir interfirió en gran medida con el aprendizaje de la nueva asociación de ir. Primero, los RT en el cuarto bloque de la fase de prueba fueron significativamente más largos que los RT en el cuarto bloque de la fase de entrenamiento (610 vs.561 ms para los RT en el cuarto bloque de la fase de prueba y entrenamiento, respectivamente, pag & lt .05). En segundo lugar, la cantidad de aprendizaje dentro de los cuatro bloques (diferencia de RT entre el cuarto bloque y el primer bloque) en la fase de prueba fue mucho menor que en la fase de entrenamiento (42 vs 86 ms para la fase de prueba y entrenamiento, respectivamente, pag = .05). Estos resultados son consistentes con los hallazgos originales reportados en Verbruggen y Logan (2008a) y sugieren que las antiguas asociaciones de estímulo-parada interfirieron con la respuesta en la fase de prueba. A diferencia de los datos de RT, no se encontró ningún efecto principal o interacción significativa para pag(responder | no ir) (ver Figura 2B todos pags & GT. 6).

Para cada participante, los MEP en cada condición se normalizaron dividiendo por los MEP de referencia de cada participante (ver Métodos). La cuenta de inhibición automática predice que, en las primeras SOA, habrá una interacción entre el tipo de prueba y el mapeo y, en las últimas SOA, un efecto principal de la cartografía y una interacción entre el tipo de prueba y la cartografía. Un ANOVA completo de 2 tipos de prueba (pasa, no pasa) × 2 Mapeos (consistente, inconsistente) × 4 Tiempos de TMS (100, 150200250 mseg) reveló una interacción de tres vías casi significativa, F(3, 57) = 2.5 pag = .07. También hubo una interacción significativa entre el tipo de prueba y el mapeo, y una interacción entre el tipo de prueba y los tiempos de TMS, F(1, 19) = 5.65, pag = .03 F(3, 57) = 3.62, pag = .02, respectivamente. Ningún otro efecto fue significativo, pags & gt .1. De hecho, estas interacciones significativas motivaron análisis adicionales, es decir, ANOVA separados de 2 tipos de prueba (pasa, no pasa) × 2 asignaciones (consistente, inconsistente) en cada tiempo de TMS.

A 100 mseg (ver Figura 3A), hubo una interacción significativa entre el tipo de prueba y el mapeo F(1, 19) = 5.4, pag & lt .01, y un efecto principal significativo de la cartografía, F(1, 19) = 5.1, pag & lt .04. Ningún otro efecto fue significativo (pags & gt. 4). La interacción se debió a menores MEP para las pruebas de aprobación que las pruebas de no aprobación en la condición inconsistente (una cola t prueba, pag = .05, relación MEP = .77 frente a .86 para ensayos de ir frente a no ir, respectivamente). Sin embargo, no observamos una diferencia MEP confiable entre las pruebas no pasa y pasa en la condición consistente (pag & GT. 5).

Amplitud de MEP normalizada a (A) 100 mseg y (B) 250 mseg durante la fase de prueba en los grupos de mapeo consistentes e inconsistentes. La inhibición automática fue evidente ya en 100 mseg, como lo demostró el MEP más bajo para las pruebas de go en el mapeo inconsistente que en la condición de mapeo consistente (A). (C) y (D) muestran correlaciones entre la cantidad de aprendizaje durante la fase de entrenamiento y la diferencia de MEP (pasa frente a no pasa) durante la fase de prueba para los grupos de mapeo consistentes e inconsistentes. Tenga en cuenta que para el grupo inconsistente, las pruebas de avance en la prueba fueron una prueba de no avance en el entrenamiento y viceversa.

Amplitud de MEP normalizada a (A) 100 mseg y (B) 250 mseg durante la fase de prueba en los grupos de mapeo consistentes e inconsistentes. La inhibición automática fue evidente ya en 100 mseg, como lo demostró el MEP más bajo para las pruebas de go en el mapeo inconsistente que en la condición de mapeo consistente (A). (C) y (D) muestran correlaciones entre la cantidad de aprendizaje durante la fase de entrenamiento y la diferencia de MEP (pasa frente a no pasa) durante la fase de prueba para los grupos de mapeo consistentes e inconsistentes. Tenga en cuenta que para el grupo inconsistente, las pruebas de avance en la prueba fueron una prueba de no avance en el entrenamiento, y viceversa.

A 250 mseg (ver Figura 3B), hubo una interacción significativa entre el tipo de prueba y el mapeo, F(1, 19) = 6.6, pag & lt .02, y un efecto principal significativo del tipo de ensayo, F(1, 19) = 5.4, pag & lt .03. La interacción se debió a un mayor número de eurodiputados para las pruebas de aprobación que para las pruebas de no realización en la condición constante (una cola t prueba, pag & lt .01) en la condición inconsistente, no hubo diferencia MEP confiable (pag & GT. 5). Además, los MEP para las pruebas de go fueron mayores en la condición consistente que en la inconsistente (razón MEP = 1.1 vs 0.8 para consistente versus inconsistente, respectivamente, pag & lt .02). Ningún otro efecto fue significativo (pags & GT. 6). Ninguno de los efectos fue significativo en los SOA de 150 y 200 mseg (pags & GT. 5). Consulte las Tablas 2 y 3 para obtener datos MEP completos.

Significar (SE) Relación MEP para cada condición en el Experimento 1

Cartografía . Tipo de prueba . Hora TMS .
100 . 150 . 200 . 250 .
Consistente ir 0.98 (0.06) 0.90 (0.07) 0.96 (0.07) 1.08 (0.09)
no vayas 0.95 (0.05) 0.96 (0.08) 0.93 (0.06) 0.90 (0.08)
Inconsistente ir 0.77 (0.03) 0.84 (0.04) 0.85 (0.04) 0.84 (0.06)
no vayas 0.86 (0.05) 0.85 (0.06) 0.88 (0.07) 0.84 (0.05)
Cartografía . Tipo de prueba . Hora TMS .
100 . 150 . 200 . 250 .
Consistente ir 0.98 (0.06) 0.90 (0.07) 0.96 (0.07) 1.08 (0.09)
no vayas 0.95 (0.05) 0.96 (0.08) 0.93 (0.06) 0.90 (0.08)
Inconsistente ir 0.77 (0.03) 0.84 (0.04) 0.85 (0.04) 0.84 (0.06)
no vayas 0.86 (0.05) 0.85 (0.06) 0.88 (0.07) 0.84 (0.05)

Significar (SE) Relación MEP para cada condición en el Experimento 2

Fase de aprendizaje . Tipo de prueba . Hora TMS .
100 . 200 . 300 .
Temprano (bloques 1 a 3) ir 0.93 (0.05) 0.86 (0.05) 0.82 (0.05)
no vayas 0.89 (0.05) 0.79 (0.05) 0.77 (0.05)
Medio (bloques 4 a 7) ir 0.93 (0.04) 0.83 (0.05) 0.80 (0.05)
no vayas 0.79 (0.04) 0.77 (0.06) 0.66 (0.05)
Tarde (bloques 8 a 10) ir 0.87 (0.03) 0.77 (0.04) 0.79 (0.06)
no vayas 0.79 (0.03) 0.72 (0.03) 0.67 (0.05)
Fase de aprendizaje . Tipo de prueba . Hora TMS .
100 . 200 . 300 .
Temprano (bloques 1 a 3) ir 0.93 (0.05) 0.86 (0.05) 0.82 (0.05)
no vayas 0.89 (0.05) 0.79 (0.05) 0.77 (0.05)
Medio (bloques 4 a 7) ir 0.93 (0.04) 0.83 (0.05) 0.80 (0.05)
no vayas 0.79 (0.04) 0.77 (0.06) 0.66 (0.05)
Tarde (bloques 8 a 10) ir 0.87 (0.03) 0.77 (0.04) 0.79 (0.06)
no vayas 0.79 (0.03) 0.72 (0.03) 0.67 (0.05)

Para probar más a fondo si la supresión de MEP en la fase de prueba se debió a la inhibición desencadenada por la recuperación de asociaciones de estímulo-parada previamente adquiridas, comparamos los MEP para las pruebas de aprobación y no aprobación y examinamos si esta diferencia dependía de la cantidad de aprendizaje durante la prueba. fase de formación. Para cada participante, calculamos la diferencia de RT entre los primeros cuatro y los últimos cuatro bloques de entrenamiento y usamos esta diferencia como una estimación del aprendizaje durante la fase de entrenamiento. Tenga en cuenta que usamos RT en lugar de pag(responder | no ir) porque este último ya estaba cerca de cero al comienzo de la fase de entrenamiento. A continuación, calculamos la diferencia MEP entre los ítems aprobados y no aprobados en la fase de prueba, y analizamos las correlaciones entre estas dos variables (aprendizaje conductual y diferencia MEP) para los grupos de mapeo consistentes e inconsistentes por separado. Hubo una correlación negativa significativa en el grupo inconsistente (Pearson r = −.64 pag & lt .05). La figura 3D muestra que los eurodiputados más bajo para las pruebas de go que para los de no go para los participantes que mostraron un gran efecto de aprendizaje. Esto demuestra que la diferencia de MEP entre las pruebas pasa y no pasa se relaciona con la cantidad de aprendizaje durante el entrenamiento, lo que respalda la cuenta de inhibición automática. Para el grupo consistente, no hubo correlación entre la cantidad de aprendizaje y la diferencia de MEP entre las pruebas de ir y no ir (Pearson r = −.2, ns Figura 3C).

Finalmente, para verificar que el músculo FDI estaba igualmente en reposo antes del pulso de TMS en cada condición, un ANOVA con 2 Mapeos (consistente, inconsistente) × 2 Tipos de Ensayo (pasa, no pasa) × 5 Tiempos de TMS (−200, 100 , 150, 200, 250 mseg). No se encontraron efectos principales o interacciones significativas (todos pags & GT. 3).

Discusión

Investigaciones recientes han demostrado que la respuesta se ralentiza para los elementos que anteriormente estaban asociados con la interrupción (Verbruggen & amp Logan, 2008a). Aquí probamos si esta observación conductual podría explicarse por un mecanismo de supresión motor subyacente. En la fase de prueba del paradigma, administramos TMS en varios puntos de tiempo después de la presentación del estímulo y descubrimos que los MEP se redujeron para los estímulos que anteriormente estaban asociados con la parada. Este efecto se observó tan pronto como 100 ms después de la presentación del estímulo (Figura 3A). Además, encontramos que la supresión motora en la condición inconsistente fue mayor para aquellos participantes que aprendieron más durante la fase de entrenamiento (Figura 3D). Estos resultados sugieren fuertemente que la ralentización de la respuesta a los elementos que anteriormente estaban asociados con la parada se relaciona con la reinstalación de la supresión motora.

Sin embargo, sorprendentemente, no observamos un efecto confiable de "inhibición automática" en la condición constante (solo una pequeña tendencia numérica, ver Figura 3A). En primer lugar, los eurodiputados para los ensayos no-go a 100 mseg no fueron más bajos que la línea de base ni fueron menores que los ensayos go (los eurodiputados a favor: 0,98 frente a no-go: 0,95, pags & GT. 5). La cuenta de inhibición automática predijo tal diferencia porque los ítems prohibidos estaban fuertemente asociados con la parada. Además, no hubo correlación (r = −.2 pag & gt .5) entre el aprendizaje conductual y la diferencia MEP en la condición consistente (Figura 3C). Conjeturamos que la necesidad de supresión de la producción motora desaparece por completo después de una práctica sustancial de parada de estímulo y que en tales situaciones la "inhibición automática" puede dejar de ocurrir. De acuerdo con la idea de que ya no hay supresión de la producción motora en la fase de prueba del grupo consistente, encontramos que, en un SOA de 250 mseg, el MEP no-go todavía estaba cerca de la línea de base, mientras que los estudios anteriores encontraron una fuerte supresión ( por ejemplo, Yamanaka et al., 2002).

Por lo tanto, tal vez fue el caso de que la inhibición automática se desarrolló en los ítems prohibidos en la condición constante durante el aprendizaje, pero ya no se aplicó después de una práctica sustancial. Una forma de realizar la tarea después de mucha práctica es simplemente aumentar la respuesta de "ir" si el estímulo significa ir y no hacer esto si significa no ir (ver, por ejemplo, Gomez, Ratcliff, & amp Perea, 2007, para un modelo de cómo podría ocurrir esto) en consecuencia, la supresión de respuesta ya no se ejercería y la etiqueta "suprimir" se reemplazaría por una etiqueta "sin respuesta". El corolario de esta idea es que la inhibición automática o cualquier proceso de detención, a pesar de ser aprendido, no se iniciaría si ya no fuera relevante (es decir, cuando ya no haya una “tendencia a ir” que deba ser suprimida). Esta inhibición automática revisada es consistente con un hallazgo reciente de Verbruggen y Logan (2009) que muestra que los números primos como la palabra "parar" no tienen un efecto en la marcha cuando la parada es irrelevante para la tarea (p. Ej., En una tarea de reacción de elección en qué sujetos son informados de que siempre pueden ir), pero sí afecta ir cuando es relevante detenerse. Por lo tanto, la inhibición ascendente o automática parece influir principalmente en el desempeño en situaciones en las que se requiere la supresión activa de respuestas desencadenadas incorrectamente.

Esta conjetura nos llevó a una hipótesis de "inhibición automática revisada", que predice que la inhibición automática surge durante el entrenamiento y luego desaparece con la práctica extensa, solo para resurgir en un "entorno ejecutivo", cuando, por ejemplo, el mapeo cambia y los participantes volver a depender de la supresión activa porque los elementos viejos ya no requieren una respuesta. Para probar esto, realizamos el Experimento 2 en el que se aplicaron pulsos de TMS durante 10 bloques de entrenamiento. Esperábamos que la excitabilidad corticoespinal fuera menor para no ir que para ir en el punto medio del entrenamiento (correspondiente a la asíntota conductual), pero no al principio (todavía no hay suficiente aprendizaje) ni al final (ya no se requiere la supresión). En otras palabras, predijimos una interacción entre la fase de aprendizaje (temprana, media, tardía) y el tipo de prueba (pasa / no pasa).


Introducción

La fibromialgia (FM) afecta aproximadamente al 2% de la población mundial1 y se asocia con una mala calidad de vida principalmente debido al dolor, la fatiga, las alteraciones del sueño, las limitaciones funcionales y las alteraciones cognitivas.2 Los tratamientos actuales para esta compleja y desafiante condición conllevan un costo anual promedio de $ 5945 en reclamos de seguro por paciente con FM, más del doble de la cantidad de un beneficiario típico.3 El tratamiento de elección es un enfoque multimodal que incluye estrategias de autogestión, 4 pero existe una gran brecha entre la oferta y la demanda como acceso a tales terapias son limitadas. En consecuencia, muchos pacientes con FM dependen de fármacos como antiinflamatorios no esteroideos, antidepresivos y / o anticonvulsivos, que generalmente no brindan suficiente alivio de los síntomas y se asocian frecuentemente con efectos adversos.5 Por lo tanto, existe una necesidad urgente de el desarrollo de tratamientos novedosos y específicos con menos efectos secundarios.

Justificación y brecha

La evidencia acumulada6–9 muestra que las alteraciones en el sistema de control del dolor endógeno conducen a dolor crónico. Varios estudios neurofisiológicos10-16 y de neuroimagen17-21 mostraron mecanismos de procesamiento del dolor alterados en la FM, por lo tanto, las terapias que se dirigen y modulan los circuitos neuronales involucrados en el control del dolor son esenciales para tratar el dolor crónico generalizado característico de la FM. Las diferentes formas de modular potencialmente estos circuitos incluyen el ejercicio, que tiene un efecto terapéutico conocido basado en la evidencia sobre el dolor en la FM, 22 y técnicas de neuromodulación no invasivas como la estimulación transcraneal de corriente continua (tDCS), que mejoran de manera demostrable varias condiciones de dolor crónico.23 –28 A pesar de sus beneficios investigados para tratar diferentes condiciones de dolor (típicamente dirigidas a la corteza motora primaria (M1)), los efectos de tDCS en FM han sido mixtos.29-32 Sin embargo, tDCS se puede acoplar fácilmente a otras terapias debido a su bajo costo y portabilidad, 33 y tales combinaciones han sido superiores a cualquiera de las terapias solas en otros trastornos.34-36 Hemos demostrado en un estudio piloto con 45 sujetos con FM que la combinación de ejercicio y tDCS para FM conduce a una disminución significativa del dolor que también muestra una firma neural diferente en comparación con cada terapia sola (tDCS o ejercicios) .37 En este estudio inicial, sin embargo, no se evaluó el sistema inhibidor del dolor endógeno.

Dada la gran cantidad de datos que muestran que (i) la FM tiene un sistema inhibidor del dolor endógeno defectuoso10-16 y (ii) los ejercicios38-40 y la tDCS conducen a la modulación de este sistema, 31, 41, 42, entonces planteamos la hipótesis de que estas dos técnicas neuromoduladoras pueden ayudar a restaurar el sistema inhibidor del dolor endógeno en FM. Las evaluaciones neurofisiológicas y clínicas que incluyen electroencefalografía (EEG), estimulación magnética transcraneal (TMS), pruebas sensoriales cuantitativas y cuestionarios para el dolor y la calidad de vida pueden proporcionar datos importantes para comprender cómo el sistema inhibidor del dolor endógeno es luego modulado por estas dos intervenciones.

Pregunta e hipótesis de investigación

Por lo tanto, nuestro objetivo fue probar si en sujetos con FM 16 sesiones de tDCS anódica M1 combinadas con ejercicio aeróbico (AE) disminuyen la suma de dolor lento temporal (TSPS) y aumentan las respuestas de modulación del dolor condicionado (CPM) en comparación con cada intervención sola y simulada cuando se evalúa el último día de intervención. Nuestra hipótesis es que esta técnica tDCS más AE optimizada conducirá a un compromiso más fuerte del sistema regulador del dolor endógeno, que finalmente conducirá a una mayor regulación del dolor en pacientes con FM.


¿La estimulación transcraneal con corriente continua afecta la atención visual selectiva en niños con hemiplejía infantil del lado izquierdo? Un estudio piloto controlado y aleatorizado

La hemiplejía infantil debido a una lesión cerebral se asocia con una capacidad de atención deficiente, que afecta de manera crítica el aprendizaje y la adquisición de nuevas habilidades, especialmente entre los niños con hemiplejía infantil del lado izquierdo (LSIH). Este estudio tuvo como objetivo mejorar la atención visual selectiva (SVA) de los niños con LSIH a través de la estimulación transcraneal de corriente continua (tDCS).

Un total de 15 niños participaron en este estudio piloto aleatorizado, doble ciego, de ellos, 10 experimentaron LSIH y los 5 restantes eran controles sanos de la misma edad. Todos los niños realizaron la Prueba Computarizada Stroop Color-Palabra (CSCWT) al inicio del estudio, durante la quinta y décima sesiones de tratamiento y en el seguimiento. Los grupos experimental (n = 5) y de control (n = 5) recibieron tDCS, mientras que el grupo simulado (n = 5) recibió placebo tDCS. Los tres grupos recibieron entrenamiento cognitivo en días alternos, durante 3 semanas, con el objetivo de mejorar el SVA.

El análisis de varianza de medidas repetidas bidireccionales (ANOVA) mostró un cambio estadísticamente significativo en las puntuaciones medias de CSCWT entre puntos de tiempo (línea de base, quinta y décima sesiones, y seguimiento) factor intra-sujeto, grupo (experimental, simulado) entre -factor de sujeto e interacción (puntos de tiempo X grupo) (p & lt 0,005). Además, un ANOVA de medidas repetidas unidireccionales mostró diferencias significativas entre el punto de tiempo (p & lt 0,005) para el grupo experimental y de control, pero no para el grupo simulado.

Estos resultados piloto sugieren que la investigación futura debe realizarse con muestras adecuadas para permitir extraer conclusiones.


Métodos

Adquisición de datos IO

En este estudio volvemos a analizar los datos de IO que formaban parte de un estudio anterior (43). Los métodos de adquisición de datos IO se resumen a continuación. Se pueden encontrar detalles adicionales en (43).

Asignaturas

Se reclutó a doce sujetos sanos (7 mujeres, 5 hombres, rango de edad de 19 & # x0201349 años, 2 zurdos) y se les proporcionó un consentimiento informado por escrito para el estudio, que fue aprobado por el Instituto de Psiquiatría del Estado de Nueva York (IRB). Todos los sujetos fueron examinados para detectar trastornos psiquiátricos, abuso / dependencia de sustancias, antecedentes de enfermedad neurológica, embarazo y factores de riesgo de convulsiones.

Procedimiento TMS

Los sujetos participaron en una sola sesión de TMS, que incluyó la determinación de MT, la medición de la curva IO y la estimulación de un solo pulso de la corteza prefrontal dorsolateral, siempre administrada en ese orden. Los sujetos estaban sentados en una silla, con la cabeza apoyada en un reposacabezas. El TMS de pulso único se aplicó utilizando un dispositivo TMS (cTMS) de parámetro de pulso controlable personalizado que generaba pulsos monofásicos con control independiente de la amplitud y el ancho del pulso (43, ver 46 para más detalles). Se encontraron MT en la ubicación del cuero cabelludo sobre la corteza motora izquierda, lo que produjo MEP de la mayor amplitud en el primer músculo interóseo dorsal en la mano derecha (el sitio óptimo), y se definieron como la fuerza de pulso más baja en ese sitio que produjo MEP con amplitudes por encima de 50 & # x003bcV en al menos 5 de cada 10 ensayos (47). Los MEP se registraron utilizando un amplificador EMG comercial (BIOAMP 4, SA Instrumentation Co., San Diego, EE. UU. Ancho de banda de 30 Hz a 1 kHz, muestreado a 4 kHz). La ubicación del sitio óptimo se registró utilizando un sistema estereotáxico sin marco computarizado Brainsight (Rogue Research Inc., Montreal, Canadá), y se utilizó como sitio de estimulación para el procedimiento IO. La posición de la bobina en relación con ese sitio se encontró y monitorizó durante la sesión de TMS utilizando Brainsight, y se ajustó si era necesario para compensar los movimientos de la cabeza del sujeto en relación con la bobina. La bobina se colocó tangencialmente en la cabeza aproximadamente a 45 ° C del plano medio con el mango apuntando hacia atrás de modo que la fase de pulso inicial indujera un campo eléctrico dirigido hacia atrás y hacia arriba.

Se midieron las curvas de IO para cada uno de los tres anchos de pulso (30, 60 y 120 & # x003bcs). Las respuestas de tres a seis intensidades de TMS se muestrearon por debajo del MT, alcanzando la región de saturación de IO más baja. Por encima del MT, se muestrearon las respuestas MEP a la amplitud máxima permitida por el límite de salida del dispositivo o por la incomodidad del sujeto. La región de transición entre las mesetas de IO inferior y superior se muestreó con un paso del 2% de la amplitud máxima de pulso (MA) del dispositivo, mientras que las regiones de saturación se muestrearon en pasos de 4 & # x020138% MA. En todos los sujetos y condiciones de ancho de pulso, el número de intensidades de pulso distintas osciló entre 8 & # x0201324. Centramos el muestreo de datos predominantemente en las regiones de transición IO y saturación superior, ya que estas regiones contienen la información más fisiológicamente relevante, mientras que la extensión inferior de la curva está dominada por el ruido de grabación que se puede estimar a partir de la línea de base de grabación EMG (ver más abajo). La medición de MEP se repitió 5 veces para cada par de ancho y amplitud de pulso. El orden de las intensidades de estimulación individual y los anchos de pulso fue pseudoaleatorio en los ensayos. El intervalo entre estímulos osciló entre 6 sy 8 sy se varió para contrarrestar las expectativas de los sujetos.

Si bien se registraron datos de tres anchos de pulso, los análisis presentados en este estudio incluyen solo respuestas para los pulsos de 60 & # x003bcs, por las siguientes razones. Los datos de 60 & # x003bcs cubrieron el rango más amplio de amplitudes de estímulo, incluyeron la mayor cantidad de puntos de muestra en la región de saturación de las curvas IO, tuvieron un espaciado fino de los pasos de amplitud en la región de transición entre las mesetas de la curva IO y coincidieron con la mayoría estrechamente la duración de pulsos monofásicos sinusoidales convencionales (46).

La respuesta MEP al pulso TMS se detectó digitalmente y se definió como la diferencia entre las amplitudes máxima y mínima en la ventana de 20 ms a 60 ms después del estímulo. Los registros de EMG fueron monitoreados durante el procedimiento para detectar actividad no relacionada con el pulso TMS (facilitación motora). El operador rechazó las muestras en línea que contenían la activación del motor dentro de los 150 ms antes del pulso. Por lo tanto, ninguna de las grabaciones de EMG contenía picos u otra actividad superior a 50 & # x003bcV (pico a pico) antes del pulso. El nivel de ruido promedio del amplificador se extrajo de las grabaciones (7.3 & # x003bcV) (43) y se agregó como una muestra de regresión con una fuerza de estimulación insignificante (0.001% MA) para estabilizar los análisis de regresión.

Análisis de datos IO

Esquema

Anteriormente, las distribuciones de los MEP en las distintas intensidades de estimulación y la forma de la curva IO se han analizado por separado (14, 26, 29, 40, 42). Sin embargo, un modelado más exacto de las curvas IO no debería basarse en supuestos relacionados con las distribuciones de muestreo, sino que debería probarlos, y nuestro enfoque integra el análisis de distribuciones con el modelado de la forma IO.

Comenzamos con una caracterización de la distribución estadística y utilizamos el enfoque de Box-Cox (48,49) para identificar la distribución de variabilidad de los MEP. A diferencia de los estudios previos de TMS (26, 42), aplicamos este método por separado a diferentes intensidades de estímulo, es decir, en diferentes puntos de la curva IO. Esto mostró que los MEP de la curva IO no eran homocedásticos y que la distribución cambiaba a lo largo de la curva. Ambos fueron violaciones de los supuestos necesarios de los métodos tradicionales de regresión de curva IO: la regresión con una función sigmoidea en el dominio lineal o logarítmico asume distribuciones homocedásticas con residuos normales y lognormales, respectivamente (ver Fig.1 (a) y (b)) .

Para modelar la forma de la curva IO, usamos la hipótesis de fluctuaciones de excitabilidad (44) para establecer un modelo que incorpora una segunda fuente de variabilidad (Fig. 1 (c)). Este modelo se diseñó de manera que pudiera describir tanto la forma como la distribución de la dispersión IO por primera vez. Finalmente, demostramos con el criterio de Akaike & # x02019s y una validación cruzada que el modelo novedoso era más apropiado para modelar los datos de la curva IO en comparación con los métodos tradicionales de regresión lineal y logarítmica como referencia.

Prueba de distribución de datos brutos

Para estudiar la distribución de la variabilidad pulso a pulso en diferentes ubicaciones de la curva IO, realizamos una prueba de heterocedasticidad de Brown-Forsythe y una prueba de distribución de potencia de Box-Cox.Incluimos seis niveles diferentes de fuerza de estimulación en relación con el sujeto y el MT (80%, 90%, 100%, 110%, 120% y 150%) en el procedimiento de Brown-Forsyth con el sujeto y el nivel de fuerza de estimulación como factores a probar. para una variabilidad dependiente de la amplitud (50). El método Box-Cox selecciona el candidato que mejor se ajusta de un conjunto predefinido de distribuciones de potencia normales (funciones de densidad gaussianas transformadas exponencialmente) que incluye la distribución normal y logarítmica normal. A diferencia de los usos anteriores de este método en TMS (26,42), el análisis actual aplicó la prueba a los seis niveles de fuerza de estimulación diferentes dados (80%, 90%, 100%, 110%, 120% y 150% MT ) y determinó la distribución de respuesta correspondiente con un estimador de máxima verosimilitud para exponentes en el intervalo [& # x022122.5, 2.5] con una precisión de 10 & # x022123. Dado que los datos de IO se adquirieron en pasos de estímulo discretos, agrupamos los MEP evocados por amplitudes de pulso dentro de un intervalo de & # x000b11.5% alrededor de cada uno de los niveles de fuerza de estimulación especificados en relación con MT.

Formulación de un nuevo modelo de respuesta DVS

En nuestro nuevo modelo (fuente de variabilidad dual, DVS aditivo), dividimos el proceso de excitación en tres elementos básicos como se muestra en la Fig. 1 (c). Una función de transformación sigmoidea S Modela las características de reclutamiento neuronal empíricamente bien conocidas con una meseta del lado bajo formada por el piso de ruido de grabación, una sección de transición de crecimiento monotónico que refleja la población creciente de neuronas co-activadas o co-reclutadas, y un nivel de saturación superior correspondiente al máximo. activación alcanzable de las unidades motoras para las condiciones específicas.

A diferencia de los modelos de la figura 1 (a, b), el modelo de la figura 1 (c) agrega una fuente de variabilidad estocástica, vX, al estímulo antes de la no linealidad sigmoidea. los vX La fuente de variabilidad actúa a lo largo del X-eje de la curva IO, de acuerdo con el siguiente razonamiento. Parte de la variabilidad en las respuestas a la estimulación cerebral se puede atribuir a las fluctuaciones de excitabilidad a corto plazo de las neuronas directamente activadas por el pulso del campo eléctrico. Estas fluctuaciones de excitabilidad aparecerán como modulaciones de la fuerza de estimulación, es decir, la X-eje de la curva IO. Por ejemplo, si algunas o todas las neuronas activadas directamente se vuelven temporalmente más excitables, este cambio de excitabilidad provocará un cambio intermedio de la curva IO a lo largo de la X-eje de modo que los estímulos más débiles tengan el mismo efecto que los estímulos más fuertes durante el estado previo de menor excitabilidad de las neuronas. Además, las perturbaciones de la fuerza de estimulación efectiva pueden ser causadas por la variación de la posición de la bobina y la orientación angular, que tienen una influencia notable sobre el campo eléctrico inducido en el objetivo. Las perturbaciones tanto en la distancia entre la bobina TMS y las neuronas diana como en la excitabilidad de estas neuronas modulan exclusivamente la fuerza efectiva del estímulo y, por lo tanto, afectan principalmente a la entrada del sistema motor. Todas estas influencias contribuyen a la variabilidad en la entrada del sistema que es en gran medida impredecible para un observador externo. Una fuente de señal estocástica invariante asumida en la regresión de curva IO convencional no puede describir adecuadamente dicha variabilidad de entrada, ya que tanto el estímulo determinista como la señal estocástica en la entrada se refractan a través de la no linealidad de reclutamiento sigmoide, lo que da como resultado una variabilidad de salida que se ve fuertemente afectada por la posición en la curva IO.

En nuestro modelo de la figura 1 (c), una segunda fuente de variabilidad, vy, actúa sobre la salida de la no linealidad sigmoidea. En la regresión de la curva IO convencional, este es el único sitio supuesto de fluctuaciones estocásticas. En contraste con la mayoría de los análisis en la literatura (ver, por ejemplo, (11,14,15) y la Figura 1 (a)), la fuente de variabilidad del lado del producto vy afecta las respuestas en el dominio logarítmico antes de la exponenciación final y, en consecuencia, tiene un carácter multiplicativo como se muestra en los modelos de la Fig. 1 (b) y (c) (51,52). Este componente estocástico puede representar fluctuaciones en las vías espinales, efectos de ruido en las dos sinapsis que las señales motoras tienen que pasar en el camino del cerebro a un músculo, y especialmente fluctuaciones a corto plazo de los procesos metabólicos y de señalización en las células musculares (53 ). Estos procesos ocurren después de la no linealidad principal, que está representada por el sigmoide, porque la interacción del pulso con el sistema neural ya ha evocado una señal que a partir de entonces probablemente solo se transmita y transmita por el tracto corticoespinal al músculo. No importa el hecho de que estas distintas vías motoras estén separadas y no hayan alcanzado la suma final que forma la señal EMG. El determinante clave de si una fluctuación está representada por la variabilidad del lado del producto, vy, es si este efecto es independiente de la amplitud del estímulo. Las fluctuaciones que son independientes de la amplitud del estímulo están representadas por vy. Por ejemplo, si un estímulo más fuerte no puede vencer o influir de otra manera en una insensibilidad sináptica o en la concentración de la liberación de calcio muscular a nivel celular, entonces la variabilidad en estos efectos debe estar representada por vy. Sin embargo, esta independencia de un efecto sobre la fuerza de la estimulación no excluye ninguna influencia de otros parámetros del estímulo, como la forma de onda del pulso y el sitio de estimulación.

Teniendo en cuenta la variabilidad estocástica en el lado de la entrada, vx, yoy lado de salida, vy, yo, en el modelo de la figura 1 (c), la amplitud de pico a pico de MEP evocada por un estímulo I con fuerza XI es

donde la base de la función exponencial, B, se puede elegir libremente. Usamos B = 10 para facilitar la interpretación de los parámetros.

Estimación de los parámetros del modelo

La calibración del modelo DVS en la Fig.1 (c) requiere solo los pares de estímulo medido y respuesta (XI, yI). No se necesitan otros datos, como información adicional sobre la variabilidad o cómo se asigna a las dos fuentes estocásticas. Los parámetros a estimar comprenden dos tipos diferentes: los que describen la forma de la función sigmoidea S y aquellos que determinan las dos fuentes independientes de variabilidad, vX y vy. En general, los problemas de regresión con múltiples fuentes de variabilidad no se pueden resolver de manera única porque su enredo en la medición generalmente hace que sea imposible dividir la variabilidad total en contribuciones distintas (54). Sin embargo, el cambio pronunciado de la pendiente a lo largo de la curva IO como consecuencia de la no linealidad sigmoidea permite la separación de las contribuciones a las dos fuentes estocásticas. Específicamente, en las regiones de la curva IO con pendiente cercana a cero (las mesetas de saturación inferior y superior), la variabilidad del lado de entrada no afecta la salida, mientras que está fuertemente amplificada en la región de transición de la curva IO que tiene una pendiente pronunciada. Pendiente.

El proceso que deriva de un estímulo con fuerza. XI a una respuesta MEP con una amplitud pico a pico Vpáginas,I = exp (yI en B) se describe como un modelo avanzado. Esto significa que el modelo asigna a cada XI un resultado que está representado, en este caso, por una distribución de probabilidad condicional Fy | x(yI) de la respuesta de registro yI. Con esta distribución, el modelo arroja una probabilidad para cada posible yI valor en dependencia de la fuerza de estimulación XI y las propiedades específicas del sigmoide S así como las dos fuentes de variabilidad estocástica vX y vy. En consecuencia, la distribución de probabilidad proporciona una medida cuantitativa de la probabilidad de que un determinado par de estímulo medido y respuesta (XI, yI) sería para las propiedades del modelo elegido.

Matemáticamente, la fuerza del estímulo X está perturbado por la variabilidad de entrada vX con una distribución de probabilidad gramovX. Esto conduce a una distribución de probabilidad de la activación efectiva. & # x078 & # x0303 ,


Firmas neurofisiológicas de la respuesta motora de la mano a la estimulación de corriente continua transcraneal dual en un accidente cerebrovascular subagudo: un estudio de TMS y MEG

La estimulación de corriente continua transcraneal dual (tDCS) a las cortezas motoras primarias bilaterales (M1s) tiene beneficios potenciales en el accidente cerebrovascular crónico, pero sus efectos en el accidente cerebrovascular subagudo, cuando se espera que los efectos conductuales sean mayores, han sido relativamente inexplorados. Aquí, examinamos los efectos neurofisiológicos y los factores que influyen en la capacidad de respuesta de la tDCS dual en los supervivientes de un accidente cerebrovascular subagudo.

Métodos

Realizamos un estudio cruzado aleatorizado y controlado de forma simulada en 18 supervivientes con el primer accidente cerebrovascular isquémico subcortical unilateral 2 a 4 semanas después del inicio del accidente cerebrovascular y 14 controles sanos emparejados. Los participantes tenían tDCS dual real (con un ánodo M1 ipsilesional [derecho para los controles] y un cátodo M1 contralesional [izquierdo para los controles] 2 mA durante 20 minutos) y tDCS dual simulado en días separados, con la mano parética simultánea [izquierda para los controles] ejercicio. Utilizando estimulación magnética transcraneal (TMS) y magnetoencefalografía (MEG), registramos los potenciales evocados motores (MEP), el período silencioso ipsilateral (iSP), la inhibición intracortical de intervalo corto y las oscilaciones corticales relacionadas con el movimiento de los dedos antes e inmediatamente después de la tDCS.

Resultados

Los supervivientes de accidente cerebrovascular tenían una excitabilidad disminuida en M1 ipsilesional con una inhibición transcallosa relativamente excesiva desde el hemisferio contralesional al hemisferio ipsilesional al inicio del estudio en comparación con los controles, según lo cuantificado por la disminución de MEP y el aumento de la duración de la iSP. Dual-tDCS condujo a un aumento de MEP y una disminución de la duración de iSP en M1 ipsilesional. La magnitud del aumento de MEP inducido por tDCS en los supervivientes de accidente cerebrovascular se predijo mediante la relación de inhibición transcallosa contralesional a ipsilesional inicial (iSP). La sincronización basal posterior al movimiento en la actividad de la banda α en M1 ipsilesional disminuyó después del accidente cerebrovascular en comparación con los controles, y su aumento inducido por tDCS se correlacionó con la puntuación de las extremidades superiores en los supervivientes de un accidente cerebrovascular. No se observaron efectos adversos significativos durante o después de la doble tDCS.

Conclusiones

La tDCS dual concurrente con la tarea en el accidente cerebrovascular subagudo puede modular de manera segura y efectiva la excitabilidad M1 bilateral y el desequilibrio inter-hemisférico y también la actividad α relacionada con el movimiento.


Fondo

La estimulación transcraneal de corriente continua (tDCS) es una técnica de estimulación cortical no invasiva que tiene el potencial de alterar la excitabilidad cortical [1, 2]. También se ha demostrado que la tDCS modula el rendimiento motor y el aprendizaje en adultos sanos, pacientes con accidente cerebrovascular y pacientes con trastornos neurodegenerativos [3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10]. tDCS, por lo tanto, permite la investigación de la relación causal entre la actividad cerebral local y el comportamiento como una herramienta de neurociencia humana básica, y también representa una nueva estrategia de rehabilitación potencial para mejorar la función motora en pacientes con accidente cerebrovascular y trastornos neurodegenerativos.

Sin embargo, estudios recientes han demostrado que los efectos de la tDCS son muy variables entre los estudios y entre los individuos [11,12,13,14]. Si bien una revisión sistemática señaló que la tDCS tiene un efecto confiable sobre los potenciales evocados motores (MEP), los autores también informaron que la magnitud del efecto difiere significativamente entre los estudios [15]. Esta inconsistencia en los efectos se confirmó aún más en otros estudios que investigaron la variabilidad inter e intraindividual de la tDCS en individuos sanos. La facilitación de los MEP sólo se observó en el 45-50% de los participantes cuando se aplicó tDCS anódica a la corteza motora primaria de la mano (M1) [12, 16]. Por tanto, es necesario el desarrollo de protocolos tDCS más eficaces.

Un estudio anterior ha demostrado que la plasticidad cortical inducida en la mano M1 se ve fuertemente alterada por la atención a la mano objetivo [17]. En este estudio, se aplicó estimulación asociativa pareada (PAS), una combinación de TMS y estimulación del nervio periférico, a M1 y al nervio mediano, y se manipuló la atención de los participantes pidiéndoles que prestasen atención a la mano que está siendo estimulada o que presten atención lejos de ello participando activamente en una tarea visual irrelevante [17]. Los resultados mostraron que la plasticidad cortical inducida por PAS de la corteza motora de la mano se incrementó en gran medida con la atención a la mano objetivo, lo que sugiere que la atención es un determinante importante de la plasticidad cortical motora. Como se desconoce cómo la atención influye en la plasticidad cortical motora y el aprendizaje motor inducido por tDCS, aquí investigamos si la tDCS combinada con la atención al músculo diana también puede mejorar la plasticidad cortical y el aprendizaje motor en individuos sanos.


Métodos

Adquisición de datos IO

En este estudio volvemos a analizar los datos de IO que formaban parte de un estudio anterior (43). Los métodos de adquisición de datos IO se resumen a continuación. Se pueden encontrar detalles adicionales en (43).

Asignaturas

Se reclutó a doce sujetos sanos (7 mujeres, 5 hombres, rango de edad de 19 & # x0201349 años, 2 zurdos) y se les proporcionó un consentimiento informado por escrito para el estudio, que fue aprobado por el Instituto de Psiquiatría del Estado de Nueva York (IRB). Todos los sujetos fueron examinados para detectar trastornos psiquiátricos, abuso / dependencia de sustancias, antecedentes de enfermedad neurológica, embarazo y factores de riesgo de convulsiones.

Procedimiento TMS

Los sujetos participaron en una sola sesión de TMS, que incluyó la determinación de MT, la medición de la curva IO y la estimulación de un solo pulso de la corteza prefrontal dorsolateral, siempre administrada en ese orden. Los sujetos estaban sentados en una silla, con la cabeza apoyada en un reposacabezas. El TMS de pulso único se aplicó utilizando un dispositivo TMS (cTMS) de parámetro de pulso controlable personalizado que generaba pulsos monofásicos con control independiente de la amplitud y el ancho del pulso (43, ver 46 para más detalles). Se encontraron MT en la ubicación del cuero cabelludo sobre la corteza motora izquierda, lo que produjo MEP de la mayor amplitud en el primer músculo interóseo dorsal en la mano derecha (el sitio óptimo), y se definieron como la fuerza de pulso más baja en ese sitio que produjo MEP con amplitudes por encima de 50 & # x003bcV en al menos 5 de cada 10 ensayos (47). Los MEP se registraron utilizando un amplificador EMG comercial (BIOAMP 4, SA Instrumentation Co., San Diego, EE. UU. Ancho de banda de 30 Hz a 1 kHz, muestreado a 4 kHz). La ubicación del sitio óptimo se registró utilizando un sistema estereotáxico sin marco computarizado Brainsight (Rogue Research Inc., Montreal, Canadá), y se utilizó como sitio de estimulación para el procedimiento IO. La posición de la bobina en relación con ese sitio se encontró y monitorizó durante la sesión de TMS utilizando Brainsight, y se ajustó si era necesario para compensar los movimientos de la cabeza del sujeto en relación con la bobina. La bobina se colocó tangencialmente en la cabeza aproximadamente a 45 ° C del plano medio con el mango apuntando hacia atrás de modo que la fase de pulso inicial indujera un campo eléctrico dirigido hacia atrás y hacia arriba.

Se midieron las curvas de IO para cada uno de los tres anchos de pulso (30, 60 y 120 & # x003bcs). Las respuestas de tres a seis intensidades de TMS se muestrearon por debajo del MT, alcanzando la región de saturación de IO más baja. Por encima del MT, se muestrearon las respuestas MEP a la amplitud máxima permitida por el límite de salida del dispositivo o por la incomodidad del sujeto. La región de transición entre las mesetas de IO inferior y superior se muestreó con un paso del 2% de la amplitud máxima de pulso (MA) del dispositivo, mientras que las regiones de saturación se muestrearon en pasos de 4 & # x020138% MA. En todos los sujetos y condiciones de ancho de pulso, el número de intensidades de pulso distintas osciló entre 8 & # x0201324. Centramos el muestreo de datos predominantemente en las regiones de transición IO y saturación superior, ya que estas regiones contienen la información más fisiológicamente relevante, mientras que la extensión inferior de la curva está dominada por el ruido de grabación que se puede estimar a partir de la línea de base de grabación EMG (ver más abajo). La medición de MEP se repitió 5 veces para cada par de ancho y amplitud de pulso. El orden de las intensidades de estimulación individual y los anchos de pulso fue pseudoaleatorio en los ensayos. El intervalo entre estímulos osciló entre 6 sy 8 sy se varió para contrarrestar las expectativas de los sujetos.

Si bien se registraron datos de tres anchos de pulso, los análisis presentados en este estudio incluyen solo respuestas para los pulsos de 60 & # x003bcs, por las siguientes razones. Los datos de 60 & # x003bcs cubrieron el rango más amplio de amplitudes de estímulo, incluyeron la mayor cantidad de puntos de muestra en la región de saturación de las curvas IO, tuvieron un espaciado fino de los pasos de amplitud en la región de transición entre las mesetas de la curva IO y coincidieron con la mayoría estrechamente la duración de pulsos monofásicos sinusoidales convencionales (46).

La respuesta MEP al pulso TMS se detectó digitalmente y se definió como la diferencia entre las amplitudes máxima y mínima en la ventana de 20 ms a 60 ms después del estímulo. Los registros de EMG fueron monitoreados durante el procedimiento para detectar actividad no relacionada con el pulso TMS (facilitación motora). El operador rechazó las muestras en línea que contenían la activación del motor dentro de los 150 ms antes del pulso. Por lo tanto, ninguna de las grabaciones de EMG contenía picos u otra actividad superior a 50 & # x003bcV (pico a pico) antes del pulso. El nivel de ruido promedio del amplificador se extrajo de las grabaciones (7.3 & # x003bcV) (43) y se agregó como una muestra de regresión con una fuerza de estimulación insignificante (0.001% MA) para estabilizar los análisis de regresión.

Análisis de datos IO

Esquema

Anteriormente, las distribuciones de los MEP en las distintas intensidades de estimulación y la forma de la curva IO se han analizado por separado (14, 26, 29, 40, 42). Sin embargo, un modelado más exacto de las curvas IO no debería basarse en supuestos relacionados con las distribuciones de muestreo, sino que debería probarlos, y nuestro enfoque integra el análisis de distribuciones con el modelado de la forma IO.

Comenzamos con una caracterización de la distribución estadística y utilizamos el enfoque de Box-Cox (48,49) para identificar la distribución de variabilidad de los MEP. A diferencia de los estudios previos de TMS (26, 42), aplicamos este método por separado a diferentes intensidades de estímulo, es decir, en diferentes puntos de la curva IO. Esto mostró que los MEP de la curva IO no eran homocedásticos y que la distribución cambiaba a lo largo de la curva. Ambos fueron violaciones de los supuestos necesarios de los métodos tradicionales de regresión de curva IO: la regresión con una función sigmoidea en el dominio lineal o logarítmico asume distribuciones homocedásticas con residuos normales y lognormales, respectivamente (ver Fig.1 (a) y (b)) .

Para modelar la forma de la curva IO, usamos la hipótesis de fluctuaciones de excitabilidad (44) para establecer un modelo que incorpora una segunda fuente de variabilidad (Fig. 1 (c)). Este modelo se diseñó de manera que pudiera describir tanto la forma como la distribución de la dispersión IO por primera vez.Finalmente, demostramos con el criterio de Akaike & # x02019s y una validación cruzada que el modelo novedoso era más apropiado para modelar los datos de la curva IO en comparación con los métodos tradicionales de regresión lineal y logarítmica como referencia.

Prueba de distribución de datos brutos

Para estudiar la distribución de la variabilidad pulso a pulso en diferentes ubicaciones de la curva IO, realizamos una prueba de heterocedasticidad de Brown-Forsythe y una prueba de distribución de potencia de Box-Cox. Incluimos seis niveles diferentes de fuerza de estimulación en relación con el sujeto y el MT (80%, 90%, 100%, 110%, 120% y 150%) en el procedimiento de Brown-Forsyth con el sujeto y el nivel de fuerza de estimulación como factores a probar. para una variabilidad dependiente de la amplitud (50). El método Box-Cox selecciona el candidato que mejor se ajusta de un conjunto predefinido de distribuciones de potencia normales (funciones de densidad gaussianas transformadas exponencialmente) que incluye la distribución normal y logarítmica normal. A diferencia de los usos anteriores de este método en TMS (26,42), el análisis actual aplicó la prueba a los seis niveles de fuerza de estimulación diferentes dados (80%, 90%, 100%, 110%, 120% y 150% MT ) y determinó la distribución de respuesta correspondiente con un estimador de máxima verosimilitud para exponentes en el intervalo [& # x022122.5, 2.5] con una precisión de 10 & # x022123. Dado que los datos de IO se adquirieron en pasos de estímulo discretos, agrupamos los MEP evocados por amplitudes de pulso dentro de un intervalo de & # x000b11.5% alrededor de cada uno de los niveles de fuerza de estimulación especificados en relación con MT.

Formulación de un nuevo modelo de respuesta DVS

En nuestro nuevo modelo (fuente de variabilidad dual, DVS aditivo), dividimos el proceso de excitación en tres elementos básicos como se muestra en la Fig. 1 (c). Una función de transformación sigmoidea S Modela las características de reclutamiento neuronal empíricamente bien conocidas con una meseta del lado bajo formada por el piso de ruido de grabación, una sección de transición de crecimiento monotónico que refleja la población creciente de neuronas co-activadas o co-reclutadas, y un nivel de saturación superior correspondiente al máximo. activación alcanzable de las unidades motoras para las condiciones específicas.

A diferencia de los modelos de la figura 1 (a, b), el modelo de la figura 1 (c) agrega una fuente de variabilidad estocástica, vX, al estímulo antes de la no linealidad sigmoidea. los vX La fuente de variabilidad actúa a lo largo del X-eje de la curva IO, de acuerdo con el siguiente razonamiento. Parte de la variabilidad en las respuestas a la estimulación cerebral se puede atribuir a las fluctuaciones de excitabilidad a corto plazo de las neuronas directamente activadas por el pulso del campo eléctrico. Estas fluctuaciones de excitabilidad aparecerán como modulaciones de la fuerza de estimulación, es decir, la X-eje de la curva IO. Por ejemplo, si algunas o todas las neuronas activadas directamente se vuelven temporalmente más excitables, este cambio de excitabilidad provocará un cambio intermedio de la curva IO a lo largo de la X-eje de modo que los estímulos más débiles tengan el mismo efecto que los estímulos más fuertes durante el estado previo de menor excitabilidad de las neuronas. Además, las perturbaciones de la fuerza de estimulación efectiva pueden ser causadas por la variación de la posición de la bobina y la orientación angular, que tienen una influencia notable sobre el campo eléctrico inducido en el objetivo. Las perturbaciones tanto en la distancia entre la bobina TMS y las neuronas diana como en la excitabilidad de estas neuronas modulan exclusivamente la fuerza efectiva del estímulo y, por lo tanto, afectan principalmente a la entrada del sistema motor. Todas estas influencias contribuyen a la variabilidad en la entrada del sistema que es en gran medida impredecible para un observador externo. Una fuente de señal estocástica invariante asumida en la regresión de curva IO convencional no puede describir adecuadamente dicha variabilidad de entrada, ya que tanto el estímulo determinista como la señal estocástica en la entrada se refractan a través de la no linealidad de reclutamiento sigmoide, lo que da como resultado una variabilidad de salida que se ve fuertemente afectada por la posición en la curva IO.

En nuestro modelo de la figura 1 (c), una segunda fuente de variabilidad, vy, actúa sobre la salida de la no linealidad sigmoidea. En la regresión de la curva IO convencional, este es el único sitio supuesto de fluctuaciones estocásticas. En contraste con la mayoría de los análisis en la literatura (ver, por ejemplo, (11,14,15) y la Figura 1 (a)), la fuente de variabilidad del lado del producto vy afecta las respuestas en el dominio logarítmico antes de la exponenciación final y, en consecuencia, tiene un carácter multiplicativo como se muestra en los modelos de la Fig. 1 (b) y (c) (51,52). Este componente estocástico puede representar fluctuaciones en las vías espinales, efectos de ruido en las dos sinapsis que las señales motoras tienen que pasar en el camino del cerebro a un músculo, y especialmente fluctuaciones a corto plazo de los procesos metabólicos y de señalización en las células musculares (53 ). Estos procesos ocurren después de la no linealidad principal, que está representada por el sigmoide, porque la interacción del pulso con el sistema neural ya ha evocado una señal que a partir de entonces probablemente solo se transmita y transmita por el tracto corticoespinal al músculo. No importa el hecho de que estas distintas vías motoras estén separadas y no hayan alcanzado la suma final que forma la señal EMG. El determinante clave de si una fluctuación está representada por la variabilidad del lado del producto, vy, es si este efecto es independiente de la amplitud del estímulo. Las fluctuaciones que son independientes de la amplitud del estímulo están representadas por vy. Por ejemplo, si un estímulo más fuerte no puede vencer o influir de otra manera en una insensibilidad sináptica o en la concentración de la liberación de calcio muscular a nivel celular, entonces la variabilidad en estos efectos debe estar representada por vy. Sin embargo, esta independencia de un efecto sobre la fuerza de la estimulación no excluye ninguna influencia de otros parámetros del estímulo, como la forma de onda del pulso y el sitio de estimulación.

Teniendo en cuenta la variabilidad estocástica en el lado de la entrada, vx, yoy lado de salida, vy, yo, en el modelo de la figura 1 (c), la amplitud de pico a pico de MEP evocada por un estímulo I con fuerza XI es

donde la base de la función exponencial, B, se puede elegir libremente. Usamos B = 10 para facilitar la interpretación de los parámetros.

Estimación de los parámetros del modelo

La calibración del modelo DVS en la Fig.1 (c) requiere solo los pares de estímulo medido y respuesta (XI, yI). No se necesitan otros datos, como información adicional sobre la variabilidad o cómo se asigna a las dos fuentes estocásticas. Los parámetros a estimar comprenden dos tipos diferentes: los que describen la forma de la función sigmoidea S y aquellos que determinan las dos fuentes independientes de variabilidad, vX y vy. En general, los problemas de regresión con múltiples fuentes de variabilidad no se pueden resolver de manera única porque su enredo en la medición generalmente hace que sea imposible dividir la variabilidad total en contribuciones distintas (54). Sin embargo, el cambio pronunciado de la pendiente a lo largo de la curva IO como consecuencia de la no linealidad sigmoidea permite la separación de las contribuciones a las dos fuentes estocásticas. Específicamente, en las regiones de la curva IO con pendiente cercana a cero (las mesetas de saturación inferior y superior), la variabilidad del lado de entrada no afecta la salida, mientras que está fuertemente amplificada en la región de transición de la curva IO que tiene una pendiente pronunciada. Pendiente.

El proceso que deriva de un estímulo con fuerza. XI a una respuesta MEP con una amplitud pico a pico Vpáginas,I = exp (yI en B) se describe como un modelo avanzado. Esto significa que el modelo asigna a cada XI un resultado que está representado, en este caso, por una distribución de probabilidad condicional Fy | x(yI) de la respuesta de registro yI. Con esta distribución, el modelo arroja una probabilidad para cada posible yI valor en dependencia de la fuerza de estimulación XI y las propiedades específicas del sigmoide S así como las dos fuentes de variabilidad estocástica vX y vy. En consecuencia, la distribución de probabilidad proporciona una medida cuantitativa de la probabilidad de que un determinado par de estímulo medido y respuesta (XI, yI) sería para las propiedades del modelo elegido.

Matemáticamente, la fuerza del estímulo X está perturbado por la variabilidad de entrada vX con una distribución de probabilidad gramovX. Esto conduce a una distribución de probabilidad de la activación efectiva. & # x078 & # x0303 ,


Introducción

La fibromialgia (FM) afecta aproximadamente al 2% de la población mundial1 y se asocia con una mala calidad de vida principalmente debido al dolor, la fatiga, las alteraciones del sueño, las limitaciones funcionales y las alteraciones cognitivas.2 Los tratamientos actuales para esta compleja y desafiante condición conllevan un costo anual promedio de $ 5945 en reclamos de seguro por paciente con FM, más del doble de la cantidad de un beneficiario típico.3 El tratamiento de elección es un enfoque multimodal que incluye estrategias de autogestión, 4 pero existe una gran brecha entre la oferta y la demanda como acceso a tales terapias son limitadas. En consecuencia, muchos pacientes con FM dependen de fármacos como antiinflamatorios no esteroideos, antidepresivos y / o anticonvulsivos, que generalmente no brindan suficiente alivio de los síntomas y se asocian frecuentemente con efectos adversos.5 Por lo tanto, existe una necesidad urgente de el desarrollo de tratamientos novedosos y específicos con menos efectos secundarios.

Justificación y brecha

La evidencia acumulada6–9 muestra que las alteraciones en el sistema de control del dolor endógeno conducen a dolor crónico. Varios estudios neurofisiológicos10-16 y de neuroimagen17-21 mostraron mecanismos de procesamiento del dolor alterados en la FM, por lo tanto, las terapias que se dirigen y modulan los circuitos neuronales involucrados en el control del dolor son esenciales para tratar el dolor crónico generalizado característico de la FM. Las diferentes formas de modular potencialmente estos circuitos incluyen el ejercicio, que tiene un efecto terapéutico conocido basado en la evidencia sobre el dolor en la FM, 22 y técnicas de neuromodulación no invasivas como la estimulación transcraneal de corriente continua (tDCS), que mejoran de manera demostrable varias condiciones de dolor crónico.23 –28 A pesar de sus beneficios investigados para tratar diferentes condiciones de dolor (típicamente dirigidas a la corteza motora primaria (M1)), los efectos de tDCS en FM han sido mixtos.29-32 Sin embargo, tDCS se puede acoplar fácilmente a otras terapias debido a su bajo costo y portabilidad, 33 y tales combinaciones han sido superiores a cualquiera de las terapias solas en otros trastornos.34-36 Hemos demostrado en un estudio piloto con 45 sujetos con FM que la combinación de ejercicio y tDCS para FM conduce a una disminución significativa del dolor que también muestra una firma neural diferente en comparación con cada terapia sola (tDCS o ejercicios) .37 En este estudio inicial, sin embargo, no se evaluó el sistema inhibidor del dolor endógeno.

Dada la gran cantidad de datos que muestran que (i) la FM tiene un sistema inhibidor del dolor endógeno defectuoso10-16 y (ii) los ejercicios38-40 y la tDCS conducen a la modulación de este sistema, 31, 41, 42, entonces planteamos la hipótesis de que estas dos técnicas neuromoduladoras pueden ayudar a restaurar el sistema inhibidor del dolor endógeno en FM. Las evaluaciones neurofisiológicas y clínicas que incluyen electroencefalografía (EEG), estimulación magnética transcraneal (TMS), pruebas sensoriales cuantitativas y cuestionarios para el dolor y la calidad de vida pueden proporcionar datos importantes para comprender cómo el sistema inhibidor del dolor endógeno es luego modulado por estas dos intervenciones.

Pregunta e hipótesis de investigación

Por lo tanto, nuestro objetivo fue probar si en sujetos con FM 16 sesiones de tDCS anódica M1 combinadas con ejercicio aeróbico (AE) disminuyen la suma de dolor lento temporal (TSPS) y aumentan las respuestas de modulación del dolor condicionado (CPM) en comparación con cada intervención sola y simulada cuando se evalúa el último día de intervención. Nuestra hipótesis es que esta técnica tDCS más AE optimizada conducirá a un compromiso más fuerte del sistema regulador del dolor endógeno, que finalmente conducirá a una mayor regulación del dolor en pacientes con FM.


¿La estimulación transcraneal con corriente continua afecta la atención visual selectiva en niños con hemiplejía infantil del lado izquierdo? Un estudio piloto controlado y aleatorizado

La hemiplejía infantil debido a una lesión cerebral se asocia con una capacidad de atención deficiente, que afecta de manera crítica el aprendizaje y la adquisición de nuevas habilidades, especialmente entre los niños con hemiplejía infantil del lado izquierdo (LSIH). Este estudio tuvo como objetivo mejorar la atención visual selectiva (SVA) de los niños con LSIH a través de la estimulación transcraneal de corriente continua (tDCS).

Un total de 15 niños participaron en este estudio piloto aleatorizado, doble ciego, de ellos, 10 experimentaron LSIH y los 5 restantes eran controles sanos de la misma edad. Todos los niños realizaron la Prueba Computarizada Stroop Color-Palabra (CSCWT) al inicio del estudio, durante la quinta y décima sesiones de tratamiento y en el seguimiento. Los grupos experimental (n = 5) y de control (n = 5) recibieron tDCS, mientras que el grupo simulado (n = 5) recibió placebo tDCS. Los tres grupos recibieron entrenamiento cognitivo en días alternos, durante 3 semanas, con el objetivo de mejorar el SVA.

El análisis de varianza de medidas repetidas bidireccionales (ANOVA) mostró un cambio estadísticamente significativo en las puntuaciones medias de CSCWT entre puntos de tiempo (línea de base, quinta y décima sesiones, y seguimiento) factor intra-sujeto, grupo (experimental, simulado) entre -factor de sujeto e interacción (puntos de tiempo X grupo) (p & lt 0,005). Además, un ANOVA de medidas repetidas unidireccionales mostró diferencias significativas entre el punto de tiempo (p & lt 0,005) para el grupo experimental y de control, pero no para el grupo simulado.

Estos resultados piloto sugieren que la investigación futura debe realizarse con muestras adecuadas para permitir extraer conclusiones.


EXPERIMENTO 1

Métodos

Participantes

Veintiséis voluntarios (18 a 23 años, edad media = 19 años, 11 mujeres) de la Universidad de California, San Diego, participaron en este estudio a cambio de una compensación monetaria ($ 15 / hora). Todos los participantes eran hablantes nativos de inglés, tenían visión normal o corregida a normal, pasaron un examen de seguridad de TMS y no informaron antecedentes de deterioro neurológico. El consentimiento informado por escrito se obtuvo de acuerdo con un protocolo de la junta de revisión institucional. Catorce voluntarios participaron en la condición de mapeo consistente y 12 en la condición de mapeo inconsistente. Se excluyeron cuatro participantes en la condición consistente y un participante en la condición inconsistente debido a que tenían datos atípicos (es decir, más de dos desviaciones estándar por encima de la media de la condición).

Aparatos y estímulos

El experimento se realizó en un iMac de Apple con una cámara de 17 pulgadas. monitor y un teclado numérico. El teclado se colocó verticalmente para permitir una extensión lateral del dedo índice derecho, que se utilizó para responder en la tarea (cf. Claffey, Sheldon, Stinear, Verbruggen, & amp Aron, 2010). Este movimiento es óptimo para obtener buenas señales EMG del primer músculo interóseo dorsal (FDI). La presentación de estímulos y la recopilación de datos de comportamiento se controlaron utilizando código MATLAB personalizado (The MathWorks, Natick, MA) y Psychophysics Toolbox 3 (Brainard, 1997). En este experimento se utilizó una lista de 144 palabras extraídas de Arrington y Logan (2004). Usamos dos tareas (ver más abajo). Se utilizaron setenta y dos palabras en una tarea de categorización de seres vivos / no vivos (36 palabras en cada categoría), y 72 se utilizaron en una tarea de categorización más pequeña / más grande (36 palabras en cada categoría). Los datos de longitud y frecuencia de palabras para los estímulos se muestran en la Tabla 1. Cada palabra se presentó 12 veces durante la fase de entrenamiento y cuatro veces durante la fase de prueba.

Longitud y frecuencia de palabras (por millón, véase Kučera & amp Francis, 1967) para las diferentes categorías de estímulo

Estímulos . Longitud de la palabra . Frecuencia de palabras .
Viviendo . Sin vida . Viviendo . Sin vida .
Pequeña
METRO5.3 5.9 10.6 11.3
Distancia 3–9 3–11 2–37 1–34
Grande
METRO5.0 5.6 10.9 11.2
Distancia 3–8 3–9 1–32 2–32
Estímulos . Longitud de la palabra . Frecuencia de palabras .
Viviendo . Sin vida . Viviendo . Sin vida .
Pequeña
METRO5.3 5.9 10.6 11.3
Distancia 3–9 3–11 2–37 1–34
Grande
METRO5.0 5.6 10.9 11.2
Distancia 3–8 3–9 1–32 2–32

Procedimiento

Los participantes fueron asignados a una de las condiciones de mapeo de estímulo-pasa / no-pasa (es decir, consistente o inconsistente). La mitad de los participantes en cada condición de mapeo realizó la tarea de vida / no vida, y la otra mitad realizó la tarea pequeña / grande. Consulte la Figura 1A para ver el diseño experimental. El mapeo de categoría-pasa / no-pasa (por ejemplo, vivo = pasa y no vivo = no pasa) fue pseudoaleatorio entre los participantes.

(A) Diseño experimental. En el grupo consistente, las reglas de mapeo de respuestas (por ejemplo, vivo = ir, no vivo = no ir) permanecieron iguales en la fase de entrenamiento y prueba, mientras que en el grupo inconsistente las reglas de mapeo de respuesta de la fase de entrenamiento se invirtieron en la fase de prueba (por ejemplo, vivir = entrar en entrenamiento, pero no pasar en la prueba). El color rojo / verde es solo para ilustración. (B) En la fase de prueba, los participantes recibieron TMS sobre su corteza motora primaria izquierda mientras que la EMG se registró desde el músculo de su mano derecha (que responde). El rectángulo gris indica la ubicación del teclado.

(A) Diseño experimental. En el grupo consistente, las reglas de mapeo de respuestas (por ejemplo, vivo = ir, no vivo = no ir) permanecieron iguales en la fase de entrenamiento y prueba, mientras que en el grupo inconsistente las reglas de mapeo de respuesta de la fase de entrenamiento se invirtieron en la fase de prueba (por ejemplo, vivir = entrar en entrenamiento, pero no pasar en la prueba). El color rojo / verde es solo para ilustración. (B) En la fase de prueba, los participantes recibieron TMS sobre su corteza motora primaria izquierda mientras que la EMG se registró desde el músculo de su mano derecha (que responde). El rectángulo gris indica la ubicación del teclado.

Después de dar su consentimiento informado, los participantes se sentaron frente a la computadora. Primero, se realizó el procedimiento de umbralización del motor TMS (ver más abajo). A esto le siguió la fase de entrenamiento conductual. En esta fase, las asignaciones pasa / no pasa se explicaron verbalmente, después de lo cual los participantes realizaron 12 bloques de 72 ensayos sin TMS. Cada prueba durante el entrenamiento comenzó con una cruz de fijación central durante 300 mseg, seguida de una pantalla en blanco durante 500 mseg, seguida de la palabra de estímulo durante 1000 mseg. En las pruebas, los participantes tenían que responder antes de que la palabra desapareciera (1000 mseg) presionando el teclado con su dedo índice derecho. En los juicios prohibidos, tuvieron que abstenerse de responder. Si no se abstuvieron (intentos de no ir) o no respondieron a tiempo (intentos de ir), se emitió un pitido para señalar el error. Se indicó a los participantes que respondieran lo más rápido posible sin cometer más del 5% de los errores. La siguiente prueba comenzó después de un intervalo entre pruebas de 400 mseg. Los participantes recibieron un breve descanso después de cada dos bloques durante la fase de formación.

Inmediatamente después de la fase de entrenamiento, comenzó la fase de prueba. Los participantes en el grupo inconsistente recibieron nuevas instrucciones que explicaban el nuevo mapeo pasa / no pasa.A los participantes del grupo consistente se les dijo que el mapeo de pasa / no pasa seguía siendo el mismo. Se informó a todos los participantes que se entregaría TMS durante la fase de prueba. Hubo cuatro bloques de 72 ensayos, con un breve descanso entre cada bloque. La progresión de la prueba fue la misma que la fase de entrenamiento, excepto que el intervalo entre pruebas fue ahora de 2200 ms para dar tiempo a que la máquina TMS se recargue. Durante cada prueba, se administró un pulso de TMS en uno de los puntos de tiempo (es decir, -200 [línea de base], 100, 150, 200 y 250 mseg) después del inicio de la palabra de estímulo. En cada bloque, TMS se administró en 8 ensayos a -200 mseg (es decir, antes del inicio de la palabra) y 16 ensayos en cada uno de los otros puntos de tiempo. El orden de los diferentes puntos de tiempo de TMS fue aleatorio para cada bloque y cada participante. En otras palabras, la aparición de un pulso no predijo si los sujetos debían ir o no.

Procedimiento TMS

La EMG de superficie se registró en el músculo FDI de la mano derecha utilizando pares de electrodos de plata de 10 mm. Se colocó un electrodo de tierra en la muñeca de la mano derecha (ver Figura 1B). La señal EMG se amplificó, se filtró con un filtro de paso de banda de 30 Hz a 1 kHz y un filtro de muesca de 60 Hz (Grass QP511 Quad AC Amplifier System, Glass Technologies, West Warwick, RI) y se digitalizó a una velocidad de 2 kHz (sistema de adquisición CED Micro 1401 mk II).

El registro del barrido EMG comenzó simultáneamente con el inicio de la fijación y continuó durante 2 segundos. Se utilizó un sistema Magstim 200 2 (Magstim Company, Whitland, Dyfed, Reino Unido) para administrar pulsos de TMS a través de una bobina en forma de ocho. Para encontrar la ubicación ("punto caliente") en la corteza primaria izquierda para obtener los mejores MEP en el músculo FDI derecho en la corteza primaria izquierda, la bobina se colocó inicialmente en un punto 5 cm lateral y 2 cm anterior al vértice aproximadamente 45 ° a la línea medio sagital. La bobina se reposicionó gradualmente mientras se administraba un solo pulso de TMS para ubicar la posición que producía MEP confiables en la FDI correcta cuando los participantes estaban en reposo. El punto caliente se marcó en un gorro de baño usado por el participante para garantizar la colocación constante de la bobina durante la fase de prueba. La dirección de la corriente inducida en la bobina era posterior a anterior.

Después de que se localizó el punto caliente, el umbral motor en reposo para el músculo FDI se determinó al 1% más cercano de la salida del estimulador y se definió como la intensidad de estímulo más baja requerida para provocar MEP con una amplitud de pico a pico superior a 50 μV en al menos 5 de 10 ensayos (Rossini et al., 1994). Durante el experimento, se utilizó el 120% del umbral motor en reposo como intensidad del estímulo.

Para cada ensayo de TMS, se calculó la amplitud pico a pico del MEP y se utilizó en el análisis estadístico. Los ensayos se rechazaron si el trazo máximo de EMG durante la época previa al ensayo (−100 a 0 desde el inicio de la EMT) excedía 0,1 mV o el MEP era inferior a 0,2 mV (número medio de ensayos rechazados = 3,6). La amplitud de MEP en cada condición se recortó eliminando el 10% superior e inferior de los datos para reducir el efecto de los valores atípicos en el cálculo de la media. Para normalizar los datos entre los participantes, el MEP en cada condición se dividió por el MEP inicial de cada participante. Los MEP de referencia sin procesar para las asignaciones coherentes e inconsistentes fueron 0,77 (SE = 0,06) y 0,63 (SE = 0.09), respectivamente, esta diferencia no fue confiable, t(19) = 1.24, pag & gt .12. Finalmente, para verificar que el músculo FDI estaba igualmente en reposo antes de TMS en cada condición, se calculó la raíz cuadrada media de la traza EMG de 200 a 100 mseg antes del inicio de TMS.

Resultados

Rendimiento conductual

Durante la fase de formación, los participantes realizaron la tarea de ir / no ir sin TMS. En el transcurso de 12 bloques de entrenamiento (∼30 min), RT en ensayos en marcha (RT) y probabilidades de responder en ensayos no realizados [pag(responder | no ir)] disminuyó para ambos grupos. Esto sugiere que los participantes aprendieron las asociaciones de estímulo-avance y estímulo-parada (ver Figura 2). Esta conclusión fue apoyada por un efecto principal significativo de Training Block, F(11, 209) = 30,8 para RT F(11, 209) = 7.8 para pag(responder | no ir) (ambos pags & lt .0001). Como se esperaba, el efecto principal de la condición de mapeo y la interacción entre la condición de mapeo y el bloque de entrenamiento no alcanzó significación para RT y para pag(responder | no ir) (todos pags & gt .7) en la fase de entrenamiento. Esto confirma que ambos grupos tuvieron un comportamiento similar en la fase de entrenamiento.

Rendimiento conductual en la fase de entrenamiento (bloques 1 a 12) y fase de prueba (bloques 13 a 16). (A) RT para pruebas de go correctas. (B) Probabilidad de responder durante las pruebas de no ir o pag(responder | no ir). Ambas medidas de comportamiento indicaron un aprendizaje suficiente del mapeo de estímulos pasa / no pasa durante la fase de entrenamiento para ambos grupos de participantes. En la fase de prueba, hubo RT prolongados para el grupo inconsistente pero no para el grupo consistente.

Rendimiento conductual en la fase de entrenamiento (bloques 1 a 12) y fase de prueba (bloques 13 a 16). (A) RT para pruebas de go correctas. (B) Probabilidad de responder durante las pruebas de no ir o pag(responder | no ir). Ambas medidas de comportamiento indicaron un aprendizaje suficiente del mapeo de estímulos pasa / no pasa durante la fase de entrenamiento para ambos grupos de participantes. En la fase de prueba, hubo RT prolongados para el grupo inconsistente pero no para el grupo consistente.

En la fase de prueba, hubo un efecto principal significativo de la condición de mapeo: los RT fueron más lentos para la condición inconsistente en la que se invirtió el mapeo pasa / no pasa (RT promedio = 625 mseg) que en la condición consistente (RT promedio = 538 mseg), F(1, 19) = 12.9, pag & lt .01. No hubo un efecto principal de Block para RT, F(3, 57) = 2.02, pag & gt .1, pero hubo una interacción significativa entre el bloque y la condición de mapeo, F(3, 57) = 2.82, pag & lt .05. La Figura 2A muestra que el efecto de interacción fue impulsado por el efecto significativo del bloque para la condición de mapeo inconsistente, F(3, 30) = 3.84, pag & lt .02, pero no para la condición constante (pag & GT. 8). Esto sugiere que el desempeño ya alcanzó la asíntota al comienzo de la fase de prueba en la condición consistente. Por el contrario, en la condición inconsistente, los participantes tuvieron que aprender el nuevo mapeo. Sin embargo, los RT alargados no podrían atribuirse por completo al aprendizaje de la nueva asociación de estímulo-avance. En cambio, la asociación anterior de no ir interfirió en gran medida con el aprendizaje de la nueva asociación de ir. Primero, los RT en el cuarto bloque de la fase de prueba fueron significativamente más largos que los RT en el cuarto bloque de la fase de entrenamiento (610 vs.561 ms para los RT en el cuarto bloque de la fase de prueba y entrenamiento, respectivamente, pag & lt .05). En segundo lugar, la cantidad de aprendizaje dentro de los cuatro bloques (diferencia de RT entre el cuarto bloque y el primer bloque) en la fase de prueba fue mucho menor que en la fase de entrenamiento (42 vs 86 ms para la fase de prueba y entrenamiento, respectivamente, pag = .05). Estos resultados son consistentes con los hallazgos originales reportados en Verbruggen y Logan (2008a) y sugieren que las antiguas asociaciones de estímulo-parada interfirieron con la respuesta en la fase de prueba. A diferencia de los datos de RT, no se encontró ningún efecto principal o interacción significativa para pag(responder | no ir) (ver Figura 2B todos pags & GT. 6).

Para cada participante, los MEP en cada condición se normalizaron dividiendo por los MEP de referencia de cada participante (ver Métodos). La cuenta de inhibición automática predice que, en las primeras SOA, habrá una interacción entre el tipo de prueba y el mapeo y, en las últimas SOA, un efecto principal de la cartografía y una interacción entre el tipo de prueba y la cartografía. Un ANOVA completo de 2 tipos de prueba (pasa, no pasa) × 2 Mapeos (consistente, inconsistente) × 4 Tiempos de TMS (100, 150200250 mseg) reveló una interacción de tres vías casi significativa, F(3, 57) = 2.5 pag = .07. También hubo una interacción significativa entre el tipo de prueba y el mapeo, y una interacción entre el tipo de prueba y los tiempos de TMS, F(1, 19) = 5.65, pag = .03 F(3, 57) = 3.62, pag = .02, respectivamente. Ningún otro efecto fue significativo, pags & gt .1. De hecho, estas interacciones significativas motivaron análisis adicionales, es decir, ANOVA separados de 2 tipos de prueba (pasa, no pasa) × 2 asignaciones (consistente, inconsistente) en cada tiempo de TMS.

A 100 mseg (ver Figura 3A), hubo una interacción significativa entre el tipo de prueba y el mapeo F(1, 19) = 5.4, pag & lt .01, y un efecto principal significativo de la cartografía, F(1, 19) = 5.1, pag & lt .04. Ningún otro efecto fue significativo (pags & gt. 4). La interacción se debió a menores MEP para las pruebas de aprobación que las pruebas de no aprobación en la condición inconsistente (una cola t prueba, pag = .05, relación MEP = .77 frente a .86 para ensayos de ir frente a no ir, respectivamente). Sin embargo, no observamos una diferencia MEP confiable entre las pruebas no pasa y pasa en la condición consistente (pag & GT. 5).

Amplitud de MEP normalizada a (A) 100 mseg y (B) 250 mseg durante la fase de prueba en los grupos de mapeo consistentes e inconsistentes. La inhibición automática fue evidente ya en 100 mseg, como lo demostró el MEP más bajo para las pruebas de go en el mapeo inconsistente que en la condición de mapeo consistente (A). (C) y (D) muestran correlaciones entre la cantidad de aprendizaje durante la fase de entrenamiento y la diferencia de MEP (pasa frente a no pasa) durante la fase de prueba para los grupos de mapeo consistentes e inconsistentes. Tenga en cuenta que para el grupo inconsistente, las pruebas de avance en la prueba fueron una prueba de no avance en el entrenamiento, y viceversa.

Amplitud de MEP normalizada a (A) 100 mseg y (B) 250 mseg durante la fase de prueba en los grupos de mapeo consistentes e inconsistentes. La inhibición automática fue evidente ya en 100 mseg, como lo demostró el MEP más bajo para las pruebas de go en el mapeo inconsistente que en la condición de mapeo consistente (A). (C) y (D) muestran correlaciones entre la cantidad de aprendizaje durante la fase de entrenamiento y la diferencia de MEP (pasa frente a no pasa) durante la fase de prueba para los grupos de mapeo consistentes e inconsistentes. Tenga en cuenta que para el grupo inconsistente, las pruebas de avance en la prueba fueron una prueba de no avance en el entrenamiento, y viceversa.

A 250 mseg (ver Figura 3B), hubo una interacción significativa entre el tipo de prueba y el mapeo, F(1, 19) = 6.6, pag & lt .02, y un efecto principal significativo del tipo de ensayo, F(1, 19) = 5.4, pag & lt .03. La interacción se debió a un mayor número de eurodiputados para las pruebas de aprobación que para las pruebas de no realización en la condición constante (una cola t prueba, pag & lt .01) en la condición inconsistente, no hubo diferencia MEP confiable (pag & GT. 5). Además, los MEP para las pruebas de go fueron mayores en la condición consistente que en la inconsistente (razón MEP = 1.1 vs 0.8 para consistente versus inconsistente, respectivamente, pag & lt .02). Ningún otro efecto fue significativo (pags & GT. 6). Ninguno de los efectos fue significativo en los SOA de 150 y 200 mseg (pags & GT. 5). Consulte las Tablas 2 y 3 para obtener datos MEP completos.

Significar (SE) Relación MEP para cada condición en el Experimento 1

Cartografía . Tipo de prueba . Hora TMS .
100 . 150 . 200 . 250 .
Consistente ir 0.98 (0.06) 0.90 (0.07) 0.96 (0.07) 1.08 (0.09)
no vayas 0.95 (0.05) 0.96 (0.08) 0.93 (0.06) 0.90 (0.08)
Inconsistente ir 0.77 (0.03) 0.84 (0.04) 0.85 (0.04) 0.84 (0.06)
no vayas 0.86 (0.05) 0.85 (0.06) 0.88 (0.07) 0.84 (0.05)
Cartografía . Tipo de prueba . Hora TMS .
100 . 150 . 200 . 250 .
Consistente ir 0.98 (0.06) 0.90 (0.07) 0.96 (0.07) 1.08 (0.09)
no vayas 0.95 (0.05) 0.96 (0.08) 0.93 (0.06) 0.90 (0.08)
Inconsistente ir 0.77 (0.03) 0.84 (0.04) 0.85 (0.04) 0.84 (0.06)
no vayas 0.86 (0.05) 0.85 (0.06) 0.88 (0.07) 0.84 (0.05)

Significar (SE) Relación MEP para cada condición en el Experimento 2

Fase de aprendizaje . Tipo de prueba . Hora TMS .
100 . 200 . 300 .
Temprano (bloques 1 a 3) ir 0.93 (0.05) 0.86 (0.05) 0.82 (0.05)
no vayas 0.89 (0.05) 0.79 (0.05) 0.77 (0.05)
Medio (bloques 4 a 7) ir 0.93 (0.04) 0.83 (0.05) 0.80 (0.05)
no vayas 0.79 (0.04) 0.77 (0.06) 0.66 (0.05)
Tarde (bloques 8 a 10) ir 0.87 (0.03) 0.77 (0.04) 0.79 (0.06)
no vayas 0.79 (0.03) 0.72 (0.03) 0.67 (0.05)
Fase de aprendizaje . Tipo de prueba . Hora TMS .
100 . 200 . 300 .
Temprano (bloques 1 a 3) ir 0.93 (0.05) 0.86 (0.05) 0.82 (0.05)
no vayas 0.89 (0.05) 0.79 (0.05) 0.77 (0.05)
Medio (bloques 4 a 7) ir 0.93 (0.04) 0.83 (0.05) 0.80 (0.05)
no vayas 0.79 (0.04) 0.77 (0.06) 0.66 (0.05)
Tarde (bloques 8 a 10) ir 0.87 (0.03) 0.77 (0.04) 0.79 (0.06)
no vayas 0.79 (0.03) 0.72 (0.03) 0.67 (0.05)

Para probar más a fondo si la supresión de MEP en la fase de prueba se debió a la inhibición desencadenada por la recuperación de asociaciones de estímulo-parada previamente adquiridas, comparamos los MEP para las pruebas de aprobación y no aprobación y examinamos si esta diferencia dependía de la cantidad de aprendizaje durante la prueba. fase de formación. Para cada participante, calculamos la diferencia de RT entre los primeros cuatro y los últimos cuatro bloques de entrenamiento y usamos esta diferencia como una estimación del aprendizaje durante la fase de entrenamiento. Tenga en cuenta que usamos RT en lugar de pag(responder | no ir) porque este último ya estaba cerca de cero al comienzo de la fase de entrenamiento. A continuación, calculamos la diferencia MEP entre los ítems aprobados y no aprobados en la fase de prueba, y analizamos las correlaciones entre estas dos variables (aprendizaje conductual y diferencia MEP) para los grupos de mapeo consistentes e inconsistentes por separado. Hubo una correlación negativa significativa en el grupo inconsistente (Pearson r = −.64 pag & lt .05). La figura 3D muestra que los eurodiputados más bajo para las pruebas de go que para los de no go para los participantes que mostraron un gran efecto de aprendizaje. Esto demuestra que la diferencia de MEP entre las pruebas pasa y no pasa se relaciona con la cantidad de aprendizaje durante el entrenamiento, lo que respalda la cuenta de inhibición automática. Para el grupo consistente, no hubo correlación entre la cantidad de aprendizaje y la diferencia de MEP entre las pruebas de ir y no ir (Pearson r = −.2, ns Figura 3C).

Finalmente, para verificar que el músculo FDI estaba igualmente en reposo antes del pulso de TMS en cada condición, un ANOVA con 2 Mapeos (consistente, inconsistente) × 2 Tipos de Ensayo (pasa, no pasa) × 5 Tiempos de TMS (−200, 100 , 150, 200, 250 mseg). No se encontraron efectos principales o interacciones significativas (todos pags & GT. 3).

Discusión

Investigaciones recientes han demostrado que la respuesta se ralentiza para los elementos que anteriormente estaban asociados con la interrupción (Verbruggen & amp Logan, 2008a). Aquí probamos si esta observación conductual podría explicarse por un mecanismo de supresión motor subyacente. En la fase de prueba del paradigma, administramos TMS en varios puntos de tiempo después de la presentación del estímulo y descubrimos que los MEP se redujeron para los estímulos que anteriormente estaban asociados con la parada. Este efecto se observó tan pronto como 100 ms después de la presentación del estímulo (Figura 3A). Además, encontramos que la supresión motora en la condición inconsistente fue mayor para aquellos participantes que aprendieron más durante la fase de entrenamiento (Figura 3D). Estos resultados sugieren fuertemente que la ralentización de la respuesta a los elementos que anteriormente estaban asociados con la parada se relaciona con la reinstalación de la supresión motora.

Sin embargo, sorprendentemente, no observamos un efecto confiable de "inhibición automática" en la condición constante (solo una pequeña tendencia numérica, ver Figura 3A). En primer lugar, los eurodiputados para los ensayos no-go a 100 mseg no fueron más bajos que la línea de base ni fueron menores que los ensayos go (los eurodiputados a favor: 0,98 frente a no-go: 0,95, pags & GT. 5). La cuenta de inhibición automática predijo tal diferencia porque los ítems prohibidos estaban fuertemente asociados con la parada. Además, no hubo correlación (r = −.2 pag & gt .5) entre el aprendizaje conductual y la diferencia MEP en la condición consistente (Figura 3C). Conjeturamos que la necesidad de supresión de la producción motora desaparece por completo después de una práctica sustancial de parada de estímulo y que en tales situaciones la "inhibición automática" puede dejar de ocurrir. De acuerdo con la idea de que ya no hay supresión de la producción motora en la fase de prueba del grupo consistente, encontramos que, en un SOA de 250 mseg, el MEP no-go todavía estaba cerca de la línea de base, mientras que los estudios anteriores encontraron una fuerte supresión ( por ejemplo, Yamanaka et al., 2002).

Por lo tanto, tal vez fue el caso de que la inhibición automática se desarrolló en los ítems prohibidos en la condición constante durante el aprendizaje, pero ya no se aplicó después de una práctica sustancial. Una forma de realizar la tarea después de mucha práctica es simplemente aumentar la respuesta de "ir" si el estímulo significa ir y no hacer esto si significa no ir (ver, por ejemplo, Gomez, Ratcliff, & amp Perea, 2007, para un modelo de cómo podría ocurrir esto) en consecuencia, la supresión de respuesta ya no se ejercería y la etiqueta "suprimir" se reemplazaría por una etiqueta "sin respuesta". El corolario de esta idea es que la inhibición automática o cualquier proceso de detención, a pesar de ser aprendido, no se iniciaría si ya no fuera relevante (es decir, cuando ya no haya una “tendencia a ir” que deba ser suprimida). Esta inhibición automática revisada es consistente con un hallazgo reciente de Verbruggen y Logan (2009) que muestra que los números primos como la palabra "parar" no tienen un efecto en la marcha cuando la parada es irrelevante para la tarea (p. Ej., En una tarea de reacción de elección en qué sujetos son informados de que siempre pueden ir), pero sí afecta ir cuando es relevante detenerse. Por lo tanto, la inhibición ascendente o automática parece influir principalmente en el desempeño en situaciones en las que se requiere la supresión activa de respuestas desencadenadas incorrectamente.

Esta conjetura nos llevó a una hipótesis de "inhibición automática revisada", que predice que la inhibición automática surge durante el entrenamiento y luego desaparece con la práctica extensa, solo para resurgir en un "entorno ejecutivo", cuando, por ejemplo, el mapeo cambia y los participantes volver a depender de la supresión activa porque los elementos viejos ya no requieren una respuesta. Para probar esto, realizamos el Experimento 2 en el que se aplicaron pulsos de TMS durante 10 bloques de entrenamiento. Esperábamos que la excitabilidad corticoespinal fuera menor para no ir que para ir en el punto medio del entrenamiento (correspondiente a la asíntota conductual), pero no al principio (todavía no hay suficiente aprendizaje) ni al final (ya no se requiere la supresión). En otras palabras, predijimos una interacción entre la fase de aprendizaje (temprana, media, tardía) y el tipo de prueba (pasa / no pasa).


MEDIDAS DERIVADAS DEL SINGLE PULSE TMS

Los siguientes parámetros emplean pulso único de TMS y miden los diferentes aspectos de la excitabilidad cortical. Estas medidas son: (a) Umbral motor (MT: Intensidad mínima de estimulación para generar un potencial evocado motor pequeño [MEP], Figura 1) (b) Amplitud MEP a una intensidad de estimulación dada y curva de reclutamiento (RC, medición de la curva de entrada-salida Amplitudes MEP con intensidades de estimulación crecientes) (c) tiempo de conducción motora central (CMCT, tiempo necesario para que el estímulo se transmita a través de la parte central de las vías corticoespinales, es decir, desde la corteza motora primaria hasta la motoneurona alfa en la médula espinal), (d ) período de silencio (SP, una pausa en la actividad de electromiografía durante la contracción voluntaria después de TMS) y (e) mapeo de la representación muscular. Estas medidas se han utilizado como parámetros de diagnóstico y pronóstico, así como para investigar la neurobiología en diversos trastornos neurológicos y psiquiátricos [Tabla 1]. Todas las medidas mencionadas anteriormente como MT, RC, CMCT, SP y mapeo cortical motor cuantifican la excitabilidad del sistema corticoespinal. Por lo tanto, estas medidas de pulso TMS único podrían proporcionar información útil sobre la fisiología de los circuitos corticales en pacientes con trastornos neuropsiquiátricos. Los estudios han demostrado que estas mediciones con frecuencia revelan hallazgos anormales, pero no son específicas para ninguna enfermedad. per se. Por tanto, la EMT tiene un papel en la demostración de anomalías en la CMCT en pacientes con diversos trastornos neurológicos y psiquiátricos en los que los signos piramidales pueden ser clínicamente equívocos. Por lo tanto, TMS demostró ser una herramienta de investigación muy útil para investigar la fisiopatología de varios trastornos neuropsiquiátricos.

Trastorno MONTE CMCT SP Amplitud MEP Curva de contratación Mapeo de la representación muscular
PD ↓/↔ Desplazamiento anterior del área de los músculos de la mano.
Distonía ↑/↔ - Músculo de la mano distorsionado en FHD
Enfermedad de Huntington C - -
Enfermedad de Wilson - -
Ataxia - - -
Depresión mayor ↑/↓ - -
Trastornos bipolares - - -
Esquizofrenia ↑/↓ - -

Medidas de TMS en trastornos del movimiento (adaptado y modificado de Ref 91). ↔: normal ↓: disminuido: aumento de Cmax: controvertido / no establecido -: no se ha estudiado FHD: distonía focal de la mano. Estos hallazgos representan resultados de múltiples estudios. Si los estudios mostraron resultados contradictorios, aquí se muestran los resultados de la mayoría de los estudios. MT: umbral motor, CMCT: tiempo de conducción motora central, SP: período de silencio, MEP: potenciales evocados motores, PD: enfermedad de Parkinson

La MT se considera una medida de la excitabilidad corticoespinal. MT se refiere a la intensidad de TMS más baja capaz de provocar pequeños MEP y generalmente se define como más de 50 μV de amplitud en músculos en reposo o 200 μV en músculos activos en al menos cinco de diez ensayos. [4] Por lo tanto, dependiendo del estado de actividad del grupo de músculos y del conjunto neuronal corticoespinal relacionado, la MT se clasifica como en reposo (RMT) y activa (AMT). Dado que mientras se realiza la contracción muscular activa, la excitabilidad neuronal es más alta que el estado de reposo, los valores de AMT generalmente son más bajos que los de RMT. [4] La MT probablemente refleja la excitabilidad de la membrana de las neuronas corticales, ya que aumenta con fármacos que bloquean los canales de sodio dependientes de voltaje. Algunos estudios encontraron que el aumento de la excitabilidad en la enfermedad de Parkinson (EP) redujo la MT en comparación con los controles sanos [7,8], pero la mayoría de los estudios no muestran cambios, ya que esta medida de excitabilidad depende de varios factores, como el estadio de la enfermedad, el estado de la medicación con dopamina (ON estado dopaminérgico o APAGADO) y estado de estimulación cerebral profunda (estimulación ENCENDIDA y APAGADA). Una de las explicaciones del aumento de la excitabilidad motora en la EP es la incapacidad de relajar completamente los músculos debido al temblor y la rigidez, que se corrigió parcialmente con medicamentos. [5] Un estudio encontró que la MT en reposo de la extremidad superior se correlaciona negativamente con la puntuación de la parte III de la escala de calificación de EP unificada (UPDRS), lo que sugiere que esta medida podría reflejar la gravedad de la EP. [9] Los pacientes con ataxia espinocerebelosa [10] y ataxia de Friedreich [11] tienen una excitabilidad cortical reducida en comparación con los controles sanos. Por otro lado, en condiciones como la distonía [12] y la enfermedad de Wilson [13], se sabe que la MT aumenta, lo que indica una disminución de la excitabilidad o mecanismos de control inhibitorio deficientes en la corteza motora. Algunos estudios encontraron un aumento de la excitabilidad de la corteza motora en la depresión mayor, [14,15] que está modulada por la terapia con rTMS en la corteza prefrontal dorsolateral (DLPFC) y puede usarse como predictor de la eficacia de dicha terapia. [16] En la esquizofrenia, se ha observado la reversión del patrón normal de excitabilidad corticoespinal interhemisférica. [17] En este estudio, los esquizofrénicos mostraron un umbral de 5 a 10% más alto en el hemisferio derecho que en el izquierdo, mientras que los sujetos de control sanos tenían un umbral de casi un 10% más alto para el hemisferio izquierdo que para el derecho. Sin embargo, no se observaron diferencias en el umbral en los esquizofrénicos en comparación con los controles, [18] aunque este estudio examinó solo la excitabilidad unilateral. En pacientes con consumo crónico de cocaína, se han observado mayores MT en reposo. [19] Por lo tanto, es necesario realizar más estudios para explorar la fisiopatología de la excitabilidad cortical en los trastornos psiquiátricos.

CMCT es el tiempo de conducción de las fibras corticoespinales desde la corteza motora hasta las neuronas motoras en la médula espinal o el tronco encefálico. Se calcula restando el tiempo de conducción periférica de la latencia de la MEP provocada por la TMS cortical motora. [20] Al estimular un nervio motor, la onda M es la respuesta muscular directa y la onda F es la respuesta muscular producida por la activación de la motoneurona alfa por la descarga antidrómica. Por tanto, el tiempo de conducción periférica se puede calcular mediante la fórmula (latencia de la onda F + latencia de la onda M - 1) / 2. Otros métodos para obtener el tiempo de conducción periférica incluyen la estimulación eléctrica o magnética sobre la columna. [20] Se encontró que la CMCT en músculos activos era normal [21-29] en la EP. Sin embargo, algunos estudios encontraron CMCT disminuida con el músculo diana en reposo en la EP, [26] que es medicación dopaminérgica normalizada. [25,27] Esto puede estar relacionado con dificultades con la relajación muscular en la EP. Por otro lado, se ha informado un aumento de CMCT en pacientes con EP [28] con mutaciones del gen de Parkin, lo que sugiere que esta medida puede usarse para demarcar a los pacientes con mutación de Parkin de otros EP de inicio temprano. La CMCT prolongada también se encuentra en pacientes con síndrome parkinsoniano secundario a atrofia multisistémica o parálisis supranuclear progresiva [20] debido a la afectación del tracto corticoespinal en estos trastornos. Por tanto, la CMCT se puede utilizar para diferenciar los subgrupos de ciertos tipos de trastornos parkinsonianos. Los pacientes con SCA tienen CMCT prolongada, que fue más evidente en SCA1 y menos en SCA2. [10] Aunque, en comparación con los voluntarios sanos, los alcohólicos crónicos exhibieron una prolongación significativa de la CMCT, no se encontró correlación entre la prolongación de la CMCT y la intensidad y duración del abuso, presencia de neuropatía periférica o atrofia cerebral en las imágenes. [30] Sin embargo, no hay estudios que investiguen la CMCT en otros trastornos psiquiátricos en los que la conducción motora podría ser normal.

SP es una pausa en la actividad EMG voluntaria en curso producida por TMS. [4] Es provocada por TMS de pulso único administrado al punto caliente motor de la región muscular afectada sobre M1 durante la contracción voluntaria del mismo músculo de interés (generalmente los músculos de los dedos). Mientras que la primera parte del SP se debe en parte a la disminución de la excitabilidad de la médula espinal, la última parte se debe casi exclusivamente a la inhibición cortical. SP prolongado sugiere hiperactividad, mientras que SP acortado sugiere actividad disminuida de los circuitos inhibidores en la corteza motora. Este tipo de inhibición probablemente esté mediada por GABA.B receptores a medida que aumenta con GABAB agonista baclofeno [31] y tiagabina inhibidor de la recaptación de GABA. [32] La duración del SP se acorta en la EP y esta reducción fue mayor en el lado más afectado. [33] Otros estudios han demostrado que el tratamiento dopaminérgico normaliza esta reducción de SP. [34] Un estudio informó un alargamiento paradójico de SP con medicamentos dopaminérgicos en pacientes con discinesia y tanto la discinesia como la SP se normalizaron mediante estimulación pálida. [35] Por lo tanto, SP puede ser una medida indirecta de la gravedad clínica en la EP. La duración del SP se acorta en la depresión mayor y se normaliza con la terapia electroconvulsiva (TEC), lo que indica la respuesta al tratamiento con TEC en la depresión resistente al tratamiento. [36] Sin embargo, otro estudio mostró SP prolongada en pacientes con depresión. [37] Dado que este estudio [37] no siguió estas patentes después de la terapia, las posibilidades de que estos pacientes sean resistentes al manejo de antidepresivos podrían ser altas. Además, el estudio demostró que una sola sesión de práctica de yoga ha mostrado un alargamiento significativo del SP cortical en el grupo de yoga en comparación con la caminata intermitente, por lo que demostró un tono GABA cortical mejorado después del yoga. Por lo tanto, el entrenamiento de yoga mejora el control inhibitorio de los circuitos corticales motores. [38] Sin embargo, también se observó prolongación de CSP en esquizofrénicos con primer episodio en comparación con controles sanos y sujetos prodrómicos (en riesgo de desarrollar la enfermedad), [39] EA con correlación negativa de CSP con la de las puntuaciones del MMSE [40] y después dosis única de quetiapina. [41] Además, un estudio con pacientes con esquizofrenia mostró que la prolongación significativa de la CSP de la corteza motora izquierda (FDI derecha) en comparación con los controles sanos refleja un aumento compensatorio de la transmisión GABABérgica inducida por la hiperactividad del sistema dopaminérgico que, a su vez, podría estar relacionada con medicamentos antipsicóticos. Este estudio también mostró una reducción de la inhibición intracortical de intervalo corto (SICI) después de que se observó la estimulación de la corteza motora derecha en el primer episodio de esquizofrénicos que indicaba GABA.Adéficit ergico en esta condición. [42] Además, un estudio demostró una reducción en la longitud del SP en pacientes con esquizofrenia. [18] Por lo tanto, se necesita una mayor exploración de este marcador neurobiológico para predecir la eficacia de la terapia en diversas afecciones neurológicas y psiquiátricas.

Curva de contratación

Este parámetro, también conocido como curva de entrada-salida o estímulo-respuesta, se refiere al aumento de la amplitud de MEP con el aumento de la intensidad de TMS. [4] En comparación con MT, esta medida evalúa las neuronas que son intrínsecamente menos excitables o espacialmente más alejadas del centro de activación por TMS. Es probable que las curvas de reclutamiento estén relacionadas con la fuerza de las proyecciones corticoespinales y generalmente son más pronunciadas en los músculos con una MT baja, como los músculos intrínsecos de la mano. Un estudio que midió la RC en pacientes con EP con mutación de Parkin positiva y portadores de genes no encontró diferencias en la RC entre pacientes con EP, portadores de genes y controles. [28] Además, también se observó RC normal en pacientes con distonía mioclónica y discinesia kinesigénica paroxística. Sin embargo, es necesario realizar más estudios en varios trastornos para comprender esta medida de excitabilidad cortical en varias otras afecciones neurológicas y psiquiátricas.

Mapeo de la representación muscular

El mapeo se realiza mediante estimulación en varias posiciones diferentes del cuero cabelludo con una bobina focal en forma de ocho. Se puede determinar el número de posiciones excitables del cuero cabelludo, la ubicación de la posición óptima para la estimulación y el centro de gravedad (una posición representativa ponderada en amplitud en el mapa motor). Los mapas de motores se ven afectados tanto por la ubicación como por la excitabilidad de la representación del motor. Un estudio ha demostrado una mayor representación cortical de los músculos corporales sobre la banda motora en la EP, probablemente debido a la hiperactivación tónica de los circuitos corticales motores. [43]

Por lo tanto, varias medidas de TMS de pulso único son útiles para investigar la excitabilidad cortical motora de la EP [Tabla 1]. Aunque muchos estudios investigaron los cambios de excitabilidad en la EP en comparación con los controles sanos, hay una falta de estudios longitudinales que investiguen estas medidas de TMS de pulso único de manera integral y siguiendo el curso de la enfermedad e incluyendo un gran número de pacientes para tener en cuenta la variabilidad de estas medidas debido a muchos factores tales como fenotipos clínicos, estadio de la enfermedad y perfil de medicación de los pacientes.

Las técnicas de TMS emparejadas implican la entrega de dos pulsos de TMS a diferentes intervalos entre estímulos (ISI) para estudiar la fisiología cortical motora. El primero generalmente se conoce como el estímulo condicionante (CS) y el segundo el estímulo de prueba (TS). La modulación de la excitabilidad cortical motora a menudo se calcula como la relación entre la amplitud o área de MEP producida por CS seguida de TS y la de TS solo. Las técnicas de EMT emparejadas son formas útiles de evaluar la excitabilidad cortical y la fisiología de los circuitos intracorticales. Los circuitos activados dependen de las intensidades del estímulo (diferentes circuitos neuronales tienen diferentes umbrales de estimulación), ISI (estos circuitos tienen diferentes constantes de tiempo), área de estimulación y orientación de la bobina (activación de una población neuronal específica). Los diferentes protocolos pueden clasificarse en términos generales como se muestra en la [Figura 2 y Tabla 2] y se discutirán brevemente.

Ach: acetilcolina, inhibición del cerebelo CBI, ICF: facilitación intracortical, GABA: ácido γ-aminobutírico, LICI: inhibición intracortical de intervalo largo, LIHI: inhibición interhemisférica de intervalo largo LAI: inhibición aferente de latencia larga, SAI: inhibición aferente de latencia corta, SICI: inhibición aferente corta intervalo de inhibición intracortical, SICF: facilitación intracortical de intervalo corto, SIHI: inhibición interhemisférica de intervalo corto ↓: disminuido, ↑: aumentado, ↔: sin cambios,?: desconocido. PD: enfermedad de Parkinson, CS: estímulo condicionante, TS: estímulo de prueba

Circuitos inhibidores intracorticales

Inhibición intracortical de intervalo corto (SICI)

Esta técnica de pulso emparejado implica un CS subumbral, seguido de un TS supraumbral con ISI de 1 a 6 ms. [44] Se ha establecido mediante el registro de descargas corticoespinales en el espacio epidural cervical que la inhibición se produce en la corteza motora en lugar de en el nivel espinal o las estructuras subcorticales. La inhibición es bifásica y tiene dos fases de inhibición máxima en ISI de 1 y 2,5 ms. La primera fase (1 ms) puede reflejar parcialmente la refractariedad axonal, pero también puede contribuir la inhibición neuronal. La segunda fase (2,5 ms) probablemente esté relacionada con la inhibición cortical. Además, el SICI se reduce justo antes y durante la contracción del movimiento voluntario. Esto podría servir para "liberar" las representaciones corticales de la inhibición y enfocar el impulso excitador posterior para producir el movimiento deseado. Aunque el SICI se estudia más extensamente en el área de la mano del M1, este fenómeno inhibitorio también se puede observar en áreas corticales que representan la cara, el brazo proximal y la pierna. SICI se puede mejorar con medicamentos que aumentan el GABA.A actividad y por fármacos anti-glutaminérgicos, mientras que los fármacos bloqueadores de los canales iónicos no tienen efecto sobre estos parámetros. Por lo tanto, SICI puede proporcionar información sobre GABA.A y sistemas glutaminérgicos en la corteza motora. La SICI se reduce en varios trastornos neurológicos y psiquiátricos como la EP, [45] distonía, [46] EA, [47] síndrome de Tourette [48] y esquizofrenia. [42] La reducción de SICI en la EP podría deberse a una mayor facilitación observada especialmente durante la medicación OFF [49] en lugar de la disminución de la inhibición GABArgic. [50] En líneas similares, los pacientes con trastornos de la conducta del sueño de movimientos oculares rápidos mostraron una disminución significativa de la facilitación intracortical (ICF) y tendencias hacia la reducción de SICI en comparación con los controles que sugieren cambios de ICF y, en menor medida, SICI (que son en gran parte mediada por la transmisión glutamatérgica y GABAérgica, respectivamente) podría preceder el inicio de una futura neurodegeneración. Además, SICI se correlacionó con la alteración del tono muscular, posiblemente apoyando el modelo propuesto de RBD de influencia retrógrada en la corteza del tronco del encéfalo. [51] Los cambios en SICI también pueden mediar en la plasticidad cortical después de una amputación o transferencia muscular. [52] Los estudios han demostrado una disminución del SICI con depresión que se recupera con terapias antidepresivas efectivas. [53-56] Los pacientes con depresión con resistencia al tratamiento (fracaso de dos regímenes de terapia antidepresiva consecutivamente) exhibieron SICI reducido e inhibición intracortical de intervalo largo (LICI), como lo muestran estimaciones anormalmente más altas, que aquellos con resistencia sin tratamiento o controles sanos. Además, la TRD se caracterizó por un IC relativamente reducido, que incluía tanto GABAA- y GABAB-Neuronas mediadas por receptores mientras que las no TRD preservaron el IC parcial. En no TRD, los ISRS pueden modular principalmente el LICI relacionado con el receptor GABAB. Por lo tanto, estas medidas podrían usarse como marcadores de resistencia a Rx. [36,37,54-57]

El SICI se ha deteriorado en pacientes con esquizofrenia y tiene correlaciones inversas significativas con el procesamiento de emociones y una puntuación global de cognición social. [58] Además, esta reducción de SICI se correlacionó con un rendimiento deficiente del habla de la memoria de trabajo. [59] Por lo tanto, estas medidas de inhibición intracortical podrían usarse como marcadores de pronóstico o indicadores de anomalías conductuales. El SICI reducido se normalizó mediante estimulación transcraneal de corriente continua (tDCS) y esta restauración de la inhibición cortical podría ser una de las formas por las que tDCS mejora la condición. [60]

Los pacientes con esquizofrenia con dependencia del cannabis mostraron mayor SICI en comparación con los pacientes no dependientes [61], lo que indica efectos diferenciales de la dependencia del cannabis sobre la inhibición cortical en pacientes con esquizofrenia, lo que podría proporcionar información sobre la fisiopatología de la adicción en la esquizofrenia. Este aspecto de la dependencia se ha trabajado más en un estudio y se encontró excitabilidad cortical alterada sin cambios en SICI en pacientes con síndrome de abstinencia de alcohol. [62] Se necesitan más investigaciones para explorar los cambios en los circuitos corticales y su relación con la dependencia y la abstinencia de las drogas.

Incluso en trastornos sistémicos como la encefalopatía hepática en los que se han considerado disfunciones GABAérgicas, los estudios que utilizan TMS de investigación han mostrado un aplanamiento de la curva de reclutamiento y una reducción del SICI que desafía la hipótesis clásica de un tono GABAérgico mejorado en esta afección. [63]

Inhibición cortical de intervalo largo (LICI)

El LICI es evocado por un CS a una intensidad por encima del umbral seguido de un TS a un ISI más largo de 100 a 200 ms. Se sabe que LICI está mediado por GABAB receptores mediados que normalmente actúan a través de receptores metabotrópicos y tienen una latencia más larga en comparación con los receptores ionotrópicos asociados con GABAA receptores mediados (visto con SICI). [64] Los estudios encontraron un aumento de LICI en pacientes con EP y distonía. [65-67] Estas anomalías GABAérgicas en LICI se normalizaron con medicamentos dopaminérgicos en la EP [65] y apomorfina. [68] Además, la incapacidad de los pacientes con EP para relajarse por completo durante estas sesiones de investigación podría haber sido un problema, ya que se encontró que el LICI durante la activación muscular aumentaba en la EP. [65] Aunque se cree que SP y LICI están mediados por GABAB, La EP tiende a afectar estas dos medidas en direcciones opuestas. Una disminución en SP podría deberse a una inhibición reducida del impulso corticoespinal durante la contracción del músculo tónico, mientras que un aumento en LICI puede corresponder a una actividad cortical motora reducida asociada con la ejecución deficiente de movimientos rápidos. Los hallazgos opuestos para SICI y LICI pueden deberse a que LICI inhibe SICI, probablemente a través de GABA presináptico.B receptores. [69]

Esta implicación diferencial de estos dos circuitos también se observa en los trastornos bipolares, en los que el SICI se reduce y el LICI aumenta en pacientes con manía sintomática sin tratamiento previo o sin medicación y manía del primer episodio en comparación con los controles sanos [70], lo que demuestra la disparidad de 2 tipos de receptores GABA implicados en estos circuitos inhibidores intracorticales. La LICI está alterada en pacientes con enfermedad de Alzheimer a pesar de los regímenes terapéuticos (monoterapia o terapias combinadas) en comparación con los controles sanos. [71] En líneas similares de SICI, LICI también mostró una asociación entre el aumento de la inhibición cortical y la ideación suicida en pacientes adolescentes con depresión. [56] Además, el LICI calculado con técnicas TMSEEG mostró una inhibición de la corteza frontal reducida en pacientes con esquizofrenia en comparación con controles sanos. [72]

Facilitación intracortical (ICF)

ICF evocada por un CS a una intensidad por debajo del umbral seguido de un TS con ISI de 10 a 20 ms. Esta medida de TMS se encuentra disminuida [73] o normal [74] en pacientes con EP. Otro estudio ha demostrado un aumento de la ICF en pacientes con migraña [75], lo que indica una hipersensibilidad de los circuitos intracorticales glutamatérgicos en estos pacientes. En pacientes con depresión, los estudios han demostrado que la ICF aumenta.[15,16] Además, en otro estudio [57] en niños y adolescentes con depresión se observaron correlaciones negativas significativas entre la escala revisada de calificación de depresión infantil y el inventario rápido de sintomatología depresiva con ICF bilateral que sugiere el deterioro de los circuitos glutamatérgicos en la depresión temprana. También se observó deterioro de la ICF en pacientes con deterioro cognitivo leve (DCL) no AD, mientras que se comparó con aquellos con AD-MCI [76], lo que indica un deterioro en los circuitos glutamatérgicos en pacientes con DCL sin EA. Sin embargo, la ICF resultó ser normal en pacientes con EA, [77-79] la reproducibilidad de esta medida (ICF) fue más baja entre otras en pacientes con diversos trastornos, incluida la EA. [80] En la epilepsia, un metanálisis mostró un aumento de la ICF que se normaliza con la tDCS catódica [81] y estas medidas del circuito intracortical podrían utilizarse como un marcador del control de las convulsiones y la duración de este trastorno. [82] En pacientes con consumo crónico de cocaína, se ha observado mayor ICF que los controles y la señal BOLD evocada por la tarea en la corteza motora se correlacionó significativamente con ICF en los consumidores de cocaína, lo que sugiere un objetivo potencialmente fructífero y tratable en la adicción. [19] Hay un aumento selectivo de la ICF después de la abstinencia de etanol. [62]

Existen otros circuitos intracorticales que podrían ser medidas usando TMS como ICF de latencia corta (SICF), inhibición interhemisférica, inhibición de la corteza motora por estimulación cerebelosa (inhibición cerebelosa), inhibición aferente de latencia corta (LAI) y LAI larga. Además, TMS también se puede utilizar para explorar la interacción entre dos regiones corticales como el premor dorsal y la corteza motora primaria (dPM-M1), la corteza parietal posterior y M1, la corteza sensorial y motora primaria (SI-M1) y muchas más. Las discusiones sobre estos circuitos quedarían fuera del alcance de esta revisión y posiblemente se cubrirían en comunicaciones futuras, si fuera necesario. Algunos de estos circuitos intracorticales podrían usarse en la evaluación de trastornos neurológicos y psiquiátricos como se resume en la [Tabla 2] que describe las propiedades de diferentes formas de inhibición y facilitación cortical [Figura 3] y su hallazgo en varios trastornos comunes del movimiento y del estado de ánimo.


MATERIALES Y MÉTODOS

Colectivo de pacientes

De un total de 25 STN y 3 VIM de 15 pacientes con EP o ET (Tabla 1), se incluyeron mediciones de 89 trayectorias de microelectrodos (ME) (20 anterior 14 medial 21 central 17 lateral 17 posterior) y 63 segmentos DBS activos en el analisis.

Los criterios de exclusión fueron la coexistencia de otras afecciones neurológicas, que posiblemente conduzcan a afección del tracto piramidal, mala salud general y mayor riesgo de aparición de complicaciones durante la cirugía. El estudio cumple con la Declaración de Helsinki (12) y ha sido aprobado por el Comité de Ética local del Hospital Universitario de Düsseldorf (ID del estudio: 2018-13). Se obtuvo el consentimiento informado de cada paciente.

Procedimiento quirúrgico

La resonancia magnética estructural se obtuvo el día anterior a la cirugía. Para asegurar la localización del objetivo, se llevaron a cabo imágenes de fusión MRI / CT, MER y estimulación de prueba. La cirugía se realizó con el paciente dormido en todos menos uno. En aquellos que se sometieron a cirugía dormida, la anestesia se redujo a 200 mg / h de propofol y 0,4 mg / h de remifentanilo si se toleraba (8) durante la estimulación de MER / prueba para aumentar la precisión. La medicación antiparkinsoniana se pausó al menos 12 horas antes de la cirugía, excepto la apomorfina, que se aplicó por vía subcutánea a través de una bomba de medicación y se apagó por la mañana poco antes de la cirugía (13). La apomorfina se aplicó en todos menos dos de los pacientes con EP. Para realizar la focalización adecuada, la cabeza del paciente se insertó en un marco estereotáctico (sistema Leksell, Elekta, Estocolmo, Suecia). Se aplicó anestesia local en los puntos de fijación del marco a la cabeza. Se obtuvo una tomografía computarizada estereotáxica con contraste y se fusionó con una resonancia magnética preoperatoria para planificar la trayectoria desde el cráneo hacia el STN / VIM (software Elements, Brainlab, Munich, Alemania). Se colocaron electrodos en forma de sacacorchos en el hueso temporal izquierdo y derecho y sirvieron como referencia para la estimulación IC (Spec medica GmbH, Italia). Dependiendo de la anatomía individual, se insertaron hasta cinco ME con componentes micro-macro para MER a lo largo de trayectorias paralelas (un electrodo central y cuatro electrodos adicionales anterior, medial, lateral y posterior dentro de un radio de 2 mm desde el central) a través del orificio de trépano . Los MER se obtuvieron en pasos de 1 mm, comenzando 5 mm por encima del punto objetivo calculado y continuando más allá del borde electrofisiológico del objetivo, utilizando un microimpulsor (ISIS MER System, Inomed Medical GmbH, Emmendingen, Alemania). Mientras que el microcomponente de los electrodos registró la actividad celular de múltiples unidades, el macrocomponente, que se encuentra 1,5 mm por encima de la micro punta, se usó para la estimulación de prueba (ancho de pulso 60-90 μseg frecuencia 130 Hz rango de intensidad desde 1 mA hasta 6 mA) . Después de la estimulación de la prueba clínica, se realizaron registros de MEP en el borde dorsal definido electrofisiológicamente del STN o borde ventral del VIM, respectivamente. Posteriormente, se eligió la trayectoria con la actividad MER más prominente y el umbral de efectos secundarios más alto durante la estimulación de prueba para la colocación final de los electrodos DBS. Todos los electrodos DBS comprenden cables segmentados que constan de cuatro niveles de contacto con los niveles de contacto 2 y 3 divididos en tres segmentos, que permiten la estimulación direccional. Se implantaron electrodos DBS con 1,5 mm de longitud de contacto, 0,5 mm de distancia entre contactos y un diámetro de 1,27 mm (Abbott Medical) o 1,3 mm (Boston Scientific) en STN, mientras que la distancia de contacto de los electrodos VIM fue de 1,5 mm (Abbott Medical) . Después de la colocación final de la derivación DBS, las grabaciones MEP se realizaron mediante estimulación a través de los contactos segmentados.

Grabaciones MEP intraoperatorias

Los MEP se provocaron mediante la estimulación de dos fuentes diferentes: 1) microelectrodos, que se insertaron transitoriamente para MER durante la cirugía (ME-MEP), y 2) electrodos DBS, que se implantaron de forma permanente (DBS-MEP). La estimulación siempre se realizó en el borde dorsal del STN o en el borde ventral del VIM, respectivamente. Para asegurar la estimulación a un nivel comparable entre ME-MEP y DBS-MEP, pero también entre sujetos, el sitio de estimulación objetivo se definió en base a MER. Primero, se utilizaron hasta cinco trayectorias ME (anterior, medial, central, lateral y posterior) para MER para definir el borde dorsal del STN o borde ventral de VIM. En este nivel, ME-MEP fueron evocados por estimulaciones sucesivas en todas las trayectorias ME. Luego, se implantó el electrodo DBS permanente con el segundo nivel de contacto colocado en el sitio objetivo definido (borde dorsal de STN o borde ventral de VIM, respectivamente). En este segundo nivel de contacto, DBS-MEP fueron evocados por estimulación sucesiva en los tres segmentos direccionales. De esta forma, podemos asegurar que la estimulación se realizó en el mismo plano. La estimulación, que evoca tanto ME- como DBS MEP, se llevó a cabo con el neuroestimulador ISIS (Inomed Medical GmbH) (Fig. 1). Basado en MER, nos aseguramos de que el nivel de contacto 2 de los electrodos DBS se colocara dentro del STN dorsolateral.

Para las grabaciones MEP, la EMG se obtuvo utilizando el software Neuroexplorer a través de electrodos de aguja (longitud de la aguja de Inomed Medical GmbH = 15 mm, grosor de la aguja = 0,45 mm) de los músculos orbicular de los labios (OO) contralateral y del primer interóseo dorsal (FDI) en el vientre del tendón montaje. La aguja para los registros OO se colocó a 5 mm lateral del ángulo lateral de la boca. Las señales se filtraron por paso de banda dentro del rango de 0,5 a 2000 Hz. La estimulación bipolar se utilizó con el electrodo EEG temporal ipsilateral como ánodo y el macrocomponente del ME o el segmento DBS activo como cátodo, respectivamente. Aplicamos un tren de cinco estímulos con forma de onda cuadrada negativa a 100 μseg de ancho de pulso, 2 mseg de intervalo entre estímulos y 3 Hz de frecuencia entre trenes, comenzando cada tren con una intensidad de 1 mA y aumentando gradualmente hasta que se pudo observar MEP o hasta un máximo. intensidad de estimulación de 10 mA. El umbral de MEP se definió como una respuesta EMG de al menos 50 μV después de un promedio en línea de diez trenes. Si no se pudo evocar ningún MEP hasta una intensidad de estimulación de 10 mA, el umbral de MEP se definió como 11 mA.

Cálculo de proximidad IC

La proximidad de la CI para los microelectrodos y los electrodos DBS se basó en imágenes de fusión individuales de RM preoperatoria / TC posoperatoria. Para abordar la posición IC más probable, utilizamos una plantilla de seguimiento de fibra IC (software Elements).

Microelectrodos

Dado que la lateralidad fue el principal factor que influyó en los umbrales de MEP, se calculó la proximidad entre IC y ME para las tres trayectorias lateral, central y medial a nivel de estimulación. Para calcular la proximidad de IC para las trayectorias medial y lateral, sumamos o restamos la distancia entre las distintas secciones de 2 mm de la distancia a la trayectoria central, respectivamente.

Electrodos DBS

Determinamos la proximidad entre IC y los segmentos activos del segundo nivel de anillo en el electrodo DBS. Se determinó la orientación de los segmentos activos mediante radiografía intraoperatoria. Por la presente, dividimos los segmentos activos en dos grupos: los segmentos que miran hacia la dirección lateral dentro del rango de 90 ° se definieron como orientados lateralmente y los segmentos que miran hacia la dirección medial dentro del rango de 90 ° se definieron como orientados medialmente. Luego medimos la proximidad entre IC y el centro del electrodo DBS en el segundo nivel y sumamos o restamos el radio aproximado del electrodo DBS de 0,65 mm para los segmentos orientados medial o lateralmente, respectivamente.

Por razones técnicas, no pudimos estimular intraoperatoriamente de forma omnidireccional, ya que esto solo fue posible después de la implantación del generador de impulsos. Por lo tanto, incluimos solo los umbrales de MEP de los segmentos de DBS dirigidos lateralmente en la correlación con los umbrales de ME-MEP, ya que IC es lateral con respecto a STN / VIM.

Evaluación clinica

La evaluación clínica posoperatoria se realizó al menos dos meses después de la operación para evitar efectos de aturdimiento. Fue realizado por un especialista experimentado en trastornos del movimiento y DBS, sobre la base de una revisión monopolar detallada, que es un protocolo establecido para la programación de DBS. El especialista en DBS, que realizó la revisión monopolar, estaba cegado a los resultados del MEP intraoperatorio. Por este medio, se realizó una revisión monopolar de cada segmento de DBS direccional, así como la estimulación omnidireccional con un ancho de pulso fijo a 60 μseg y una frecuencia de estimulación a 130 Hz. La intensidad de la estimulación se incrementó gradualmente en pasos de 0,2–0,5 mA hasta 5 mA. La prueba clínica se interrumpió antes a la intensidad de la estimulación, donde se pudieron observar efectos secundarios sostenidos. Los efectos secundarios sostenidos como la contracción muscular involuntaria y la disartria se consideraron capsulares. Para investigar la predictibilidad de los efectos secundarios posoperatorios, los segmentos investigados se clasificaron en causantes de efectos capsulares o no.

Análisis estadístico

Los ME-MEP se registraron en 89 trayectorias, para los músculos OO y FDI tomados juntos. Sin embargo, en algunos casos, los MEP se obtuvieron de OO o FDI y no de ambos simultáneamente, lo que redujo el número de registros de ME-MEP a 78 para OO y a 82 para FDI.

Para la correlación entre el umbral de ME-MEP y la proximidad de IC, tomamos señales de MEP solo de las trayectorias de ME medial, central y lateral, lo que resultó en 38 registros de ME-MEP para OO y 39 para FDI.

En cuanto a la correlación entre DBS-MEP y ME-MEP, utilizamos señales MEP solo de esas trayectorias, que luego fueron elegidas para la colocación final del electrodo DBS. Además, utilizamos señales DBS-MEP solo de los segmentos DBS laterales. En algunos de los pacientes, realizamos grabaciones ME- o DBS-MEP y no ambas, por lo que la correlación ME vs. DBS MEP en esos casos no fue posible. En conjunto, esto resultó en 14 grabaciones de MEP para OO y 17 para FDI.

Aunque se probaron 63 segmentos de DBS, solo incluimos segmentos orientados lateral y medialmente para la correlación entre DBS-MEP y la proximidad de IC. Esto redujo el número de segmentos de DBS a 39 para OO ya 42 para IED en este análisis.

Durante la revisión monopolar, no se pudieron evaluar los efectos secundarios para tres segmentos de DBS debido a la fatiga del paciente. Además, los datos relacionados con OO-MEP en dos pacientes tenían una calidad insuficiente, debido a problemas técnicos. Tomados en conjunto, esto dio como resultado 52 segmentos para OO y 60 segmentos para FDI en el análisis de los umbrales de MEP intraoperatorios y los efectos secundarios capsulares posoperatorios (Información de apoyo, Fig. S2).

El análisis estadístico se realizó utilizando GraphPad Prism y se aplicó la prueba de R. Shapiro-Wilk para probar la normalidad. Para comparar los umbrales de MEP entre trayectorias, utilizamos la prueba de Friedman. Si procede, se utilizó la prueba de Dunn para el análisis post hoc. Los valores de las trayectorias faltantes se completaron con los valores medios de las trayectorias correspondientes. Todas las correlaciones se realizaron con la prueba de Spearman. La dosis de sedación entre la estimulación con electrodos ME y DBS se comparó con la prueba de Wilcoxon.

Se utilizaron ecuaciones de estimación generalizadas (GEE) para estudiar los umbrales de MEP intraoperatorios y la aparición posoperatoria de efectos capsulares. Luego, se calcularon las curvas ROC de los umbrales MEP para los segmentos DBS. Según el análisis de ROC, el umbral de MEP, que podría excluir los efectos secundarios capsulares con al menos un 80% de certeza, se definió como valor de corte.


Ver el vídeo: Transcranial Direct Current Stimulation tDCS treatment, Presentation - U3187388 (Enero 2022).